Voriconazole

毛霉病（mucormycosis）是肾脏移植受者较为常见的侵袭性真菌感染，严重威胁肾脏移植受者、移植肾存活。为进一步规范中国肾脏移植受者毛霉病的临床诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织肾脏移植专家、感染病学等专家在《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）》的基础上，参考国内外新近的相关研究成果、专家共识、指南和成熟的临床经验，结合我国肾脏移植受者毛霉病诊治的临床现状，制定《肾脏移植受者毛霉病临床诊疗指南》，以期为中国肾脏移植受者毛霉病临床诊疗提供理论及临床实践参考，旨在改善及促进肾脏移植质量的提升。 本期推送的主要内容为毛霉病的流行病学和临床特征。 指南形成方法 （一）指南范围及临床问题的确定 首先通过指南专家会议对临床关注的问题进行讨论，最终选择出本指南拟解决的 14 个临床问题，并聚焦毛霉病诊断和治疗两大主要方面。 （二）证据检索与筛选 按照人群、干预、对照、结局（population， intervention，comparison，outcome，PICO）的原则对纳入的临床问题进行检索。检索平台包括 MEDLINE（PubMed）、Web of Science、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，纳入指南、共识、规范、系统评价和 Meta 分析，随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、非 RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据。检索词包括“器官移植”“侵袭性真菌病”“肾移植”“毛霉病”“流行病学”“风险因素”“临床特征”“诊断”“治疗”和“预防”等。 （三）证据分级和推荐强度分级 本指南采用 2009 年牛津大学证据等级分级体系对推荐意见的支持证据体进行评级（表1）。 （四）推荐意见的形成 综合考虑证据以及我国肾脏移植现状及临床可操作性和利弊等因素后形成初稿，经多轮组专家会议充分讨论，指南工作组确定了符合我国国情的肾脏移植受者毛霉病临床诊疗总计 19 条推荐意见。经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。 流行病学 既往毛霉病经常与接合菌病互换使用，随着真菌界的系统发育重新分析，接合菌病已不再与毛霉病名称互换。毛霉病描述的是由毛霉门真菌引起的感染，在致病性毛霉目真菌中根霉属最常见，其次为横梗霉属、毛霉属、根毛霉属和小克银汉霉属等。这类真菌是环境真菌，广泛分布于空气、发霉食物和土壤中，其孢子可通过吸入、食入或外伤等途径感染人体引起毛霉病。毛霉病通常发生于患有严重基础疾病及免疫抑制的患者，针对恶性肿瘤医疗技术和药物应用的迅速发展，感染高发风险随之增加，毛霉病的高危人群不断扩增。在20世纪中期，糖尿病是毛霉病主要风险因素，最近几年，恶性肿瘤成为毛霉病另一类重要的潜在危险因素，因为越来越多的患者接受化学药物治疗；此外，实体器官移植和造血干细胞移植的广泛开展，自身免疫性疾病糖皮质激素使用增加，使免疫抑制的人群扩增。供者来源的毛霉病感染也是遗体捐献器官移植时期不容忽视的感染途径。近年来新型冠状病毒感染患者中发生毛霉病感染的病例报道增加，这一现象应引起了肾脏移植临床医师重视。毛霉病的全因死亡率在40%~80% 不等，根据患者潜在条件和感染部位的不同，死亡率有所不同。据报道，具有健康免疫状态和无合并症的患者存活率最高，恶性血液病患者和移植受者以及大面积烧伤患者的预后最差，播散性疾病尤其是中枢神经系统的播散性疾病，死亡率可高达 80%；局部鼻窦或皮肤感染的死亡率较低，早期基于组织的诊断通常是可行的，手术清创可能治愈。新生儿和其他患有胃肠道毛霉病的免疫功能低下患者的死亡率也很高，这可能与诊断延误和多种微生物感染致败血症有关。通常存活率的提高与早期诊断和早期多学科提供有效治疗方法有关。近年来对毛霉病的了解有所提高，并且有更多治疗选择，但毛霉病的存活率仍然无显著改善。 临床特征 毛霉病根据感染部位不同通常分为6种临床类型，即：肺毛霉病、鼻⁃眶⁃脑毛霉病、皮肤毛霉病、肾毛霉病、胃肠毛霉病以及播散性毛霉病等。 （一）肺毛霉病 临床问题 1：肺毛霉病肾脏移植受者有哪些临床特征？应做哪些重要检查？ 推荐意见 1：肺毛霉病典型临床表现为持续高热、呼吸道症状和体征、抗细菌治疗无效；肺部 CT检查有“晕征”“反晕征”、 CT 肺血管造影显示血管闭塞及肺血管破坏改变等“特征性表现”，具有重要临床协助诊断意义，建议尽快行病原学检查，明确诊断。（推荐强度B，证据等级2b） 推荐意见 2：痰或支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）标本或感染部位组织样本的宏基因组二代测序（metagenomics next generation sequencing，mNGS）等分子生物学检测，或直接涂片，若查到毛霉样菌丝，均有助于毛霉病诊断（推荐强度B，证据等级2a）。 推荐意见说明： 肺毛霉病是由于呼吸道吸入毛霉孢子所致。肺毛霉病临床表现缺乏特异性，感染者多为免疫抑制过度的肾脏移植受者、糖尿病酮症酸中毒患者；常伴有中性粒细胞缺乏，或发生在严重移植物抗宿主病的治疗过程中。特征性临床表现包括：持续高热、咳嗽、可伴咯血和胸痛；抗细菌治疗无效，或应用伏立康唑患者出现突破性真菌感染时，应考虑毛霉等伏立康唑不敏感真菌致病的可能；肺部 CT 可见到楔形实变、晕征（磨玻璃不透明区域周围的实变环）、反晕征（局灶性圆形弱毛玻璃区域由几乎完整的实性环包绕）、胸腔积液、多发结节或肿块（初次胸部 CT检查即发现 10 个以上结节对侵袭性肺毛霉病的鉴别诊断有一定参考价值），但单纯依靠影像学表现往往难以与侵袭性肺曲霉病等其他侵袭性肺真菌感染鉴别。需进行病原学检查。痰或BALF直接涂片，或感染部位组织样本的 mNGS等分子生物学检测具有协助快速诊断优势，有利于尽快做出诊断并及时临床干预。 （二）鼻⁃眶⁃脑毛霉病 临床问题 2：鼻⁃眶⁃脑毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征？应做哪些重要检查？ 推荐意见 3：肾脏移植受者出现面部疼痛、鼻窦炎、眼球突出、眼球固定、眼睑下垂、新诊断的黑蒙或两者合并等临床特征，以及头痛、发热，意识障碍等表现，建议行颅脑CT或MRI检查，以确定是否存在鼻窦炎症和骨质破坏，对鼻⁃眶⁃脑毛霉病诊断有重要提示意义（推荐强度B，证据等级2b）。 推荐意见 4：影像学检查有特征性表现、存在基础疾病、结合临床症状怀疑毛霉病时，建议尽快行鼻内镜检查、相应部位分泌物或鼻窦穿刺吸取物mNGS等病原学检测或组织活检病理检查明确诊断（推荐强度B，证据等级2a）。 推荐意见说明： 肾脏移植受者尤其是合并糖尿病者更易发生鼻⁃眶⁃脑毛霉病，感染通常起源于鼻旁窦，伴有骨质破坏，然后波及眼眶、面部、腭和/或脑，是一种急性发病、进展快速、病情凶险的感染，病死率高。早期症状如头痛、鼻塞等，随着病情发展，出现面部肿胀疼痛，鼻腔内可有暗红色血性分泌物流出，可伴发热。若感染波及眼眶，可引起眶周持续性肿胀及皮肤变色。面部皮肤出现坏死及黑色焦痂。还可出现眼球突出、眼肌麻痹、眼睑下垂、瞳孔扩大和固定，视力减退甚至失明。感染可扩散至脑，导致脑组织坏死和脓肿形成。诊断不明时，应尽早行鼻内镜检查，以及相应部位分泌物或鼻窦穿刺吸取物mNGS 快速检测诊断及其它病原学检测或组织活检病理检查。 （三）皮肤毛霉病 临床问题 3：皮肤毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征？应做哪些重要检查？ 推荐意见 5：具有毛霉病风险因素的肾脏移植受者，出现皮肤肿胀、脓肿、坏死、干溃疡和黑痂等皮肤感染，好发于面部和四肢暴露部位，是皮肤毛霉病特征性表现，明确诊断建议尽快作病原学检查（推荐强度B，证据等级2c）。 推荐意见说明： 皮肤毛霉病是毛霉病中的轻型，病死率较低，主要分为两种临床类型，一种为急性坏死性，表现为红斑、肿胀、脓疱、溃疡、坏死和焦痂等，常发生于烧伤患者创面、糖尿病患者胰岛素注射处、免疫抑制患者的导管插管处以及误使用过污染的外科敷料者；另一种为亚急性或慢性皮肤毛霉病，主要发生在外伤性损伤，手术部位，虫咬后皮肤破损处，感染好发于面部和四肢暴露部位，皮肤肿胀、脓肿、坏死、干溃疡和黑痂是特征性表现。鼻部皮肤感染者可累及鼻窦，但一般不侵犯脑。严重者可出现毁容性损害，积极治疗预后较好。皮肤毛霉病明确诊断需作病原学检查。 （四）肾毛霉病 临床问题 4：肾毛霉病肾脏移植受者有哪些临床特征？应做哪些重要检查？ 推荐意见 6：肾脏移植受者出现发热、移植肾区胀痛、血尿或无尿等临床表现，如疑似肾毛霉病，建议做病原学检查包括体液 mNGS 等快速分子诊断检测，行尿液真菌涂片及培养以尽快明确诊断（推荐强度B，证据等级2b）。 推荐意见说明： 原发性肾毛霉病在我国和印度报道病例较多，多为单发肾脏毛霉感染，常发生在肾脏移植受者或免疫抑制状态下的患者，也可发生在无明显基础疾病者。患者临床表现为发热、移植肾区胀痛、压痛、血尿或无尿，CT和多普勒超声检查有助诊断，移植后早期发生的移植肾毛霉菌感染多为供者来源的感染，肾毛霉病明确诊断建议做病原学相关检查包括mNGS等快速分子诊断检测，尿液真菌涂片及培养以利及时诊断尽早干预。 （五）胃肠毛霉病 临床问题 5：胃肠毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征？应做哪些重要检查？ 推荐意见 7：肾脏移植受者出现发热、上腹疼痛、腹胀、胃肠道出血或胃肠穿孔症状等表现，如疑似胃肠毛霉病，建议做胃肠纤维内镜及病原学检查明确诊断（推荐强度B，证据等级2b ）。 推荐意见说明： 胃肠毛霉病是由食入污染了真菌孢子的食物所致。原发胃肠毛霉病以婴幼儿多见，营养不良、早产是可能的高危因素。我国胃肠毛霉病主要继发于慢性消化道溃疡患者。国外一项回顾性研究显示，在胃肠道毛霉菌病中，肠道为最常见的感染部位（占 64. 2%），其次为胃（占 33%）；成人常可表现出上腹疼痛、腹胀、发热或胃肠道出血、穿孔等症状；纤维胃镜检查可帮助诊断，为明确诊断建议做相关病原学检查。 （六）播散性毛霉病 临床问题 6：播散性毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征？应做哪些重要检查？ 推荐意见 8：肾脏移植受者出现发热、免疫抑制过度状态、肺部或中枢神经系统感染同时累及 2 个或2个以上不相邻的脏器，疑似播散性毛霉病，建议及时做病原学检查包括 mNGS 等快速分子诊断检测，尽快明确诊断及时临床干预（推荐强度 B，证据等级2a）。 推荐意见说明： 播散性毛霉病常见于器官移植免疫抑制过度或移植受者合并血液系统恶性疾病或伴有严重中性粒细胞缺乏，表现为毛霉感染同时累及2个或2个以上不相邻的脏器。肺部是最常见的受累部位，其次是中枢神经系统、鼻窦、肝和肾。毛霉病的其他罕见表现形式包括心内膜炎、骨骼和关节感染、腹膜炎和肾盂肾炎等，播散性毛霉病病死率最高，可达80%。建议及时进行包括mNGS等快速分子诊断方法检测及其它病原学检查，明确诊断以利临床及时干预。 以上为本期推送的主要内容，下期推送的主要内容为毛霉病的诊断和治疗。 向下滑动查看原文