拨云见日，COPD生物药时代将至

2024-05-05

临床结果临床3期

慢性阻塞性肺病（COPD）药物开发的确是一块难啃的硬骨头。鉴于炎症对COPD发病机制的重要性，寻找靶向免疫/炎症通路的药物一直是该疾病药物研发的重点。与近年来免疫/炎症通路其他适应症（如哮喘、类风湿性关节炎和炎症性肠病等）单克隆抗体药物开发屡屡成功形成鲜明对比的是，COPD领域似乎并不顺利。靶点：IL-5（R）2018年，葛兰素史克的Nucala和阿斯利康的Fasenra双双失利，更是给COPD生物药蒙上了巨大阴影。葛兰素史克的Nucala（mepolizumab）是一种针对白细胞介素-5(IL-5)的单克隆抗体，可结合IL-5并阻止其与IL-5受体的相互作用，从而减少嗜酸性粒细胞成熟和存活。Nucala最初于2015年获FDA批准作为12岁及以上严重哮喘患者的附加治疗。2017年11月，葛兰素史克希望将该药物的用途扩大到COPD。2018年7月25日，FDA肺过敏药物咨询委员会(PADAC)经过对“mepolizumab 100 mg皮下注射(SC)用于吸入糖皮质激素（ICS）维持治疗的附加疗法以减少由嗜酸性粒细胞计数（BEC）指导的COPD患者恶化的补充生物制品许可申请(sBLA) 125526”讨论后，以16:3的投票结果反对批准Nucala用于COPD治疗：尽管在另一项投票中有17位专家支持Nucala的安全性，但有16位专家表示没有足够的证据表明Nucala对这些慢性阻塞性肺病患者有效。2018年9月7日，葛兰素史克发布公告称收到FDA完整回复函 (CRL)，要求更多临床数据来支持批准，这也就意味着sBLA 125526已遭拒绝。在mepolizumab治疗COPD安全性和有效性的两项关键研究（MEA117106和MEA117113）中，其中一项（MEA117113）在其主要疗效分析中未能达到预先设定的疗效统计阈值(见下表)。此外，在中度至重度（ModSev）慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）发生率方面，没有得到充分支持的最小临床重要差异。考虑到缺乏明确的标准，在MEA117106试验（RR 0.82，绝对风险降低[ARR] 0.31 ModSev AECOPD/yr）和MEA117113试验（RR 0.8，绝对风险降低 [ARR] 0.3 ModSev AECOPD/yr）中，mepo100 与安慰剂对比的ModSev AECOPD名义降低的临床意义尚不明确。在MEA117106试验中观察到的ModSev AECOPD下降仅涉及中度AECOPD（见下表），这一事实进一步限制了这些发现的临床意义。因此，从试验数据来看，尚不清楚mepolizumab对COPD的数据是否为拟议适应症提供了实质性疗效证据。此前（2018年5月），IL -5R单抗的阿斯利康Fasenra（benralizumab）作为双联或三联疗法附加疗法，治疗基于血嗜酸性粒细胞ModSev AECOPD两项关键III期试验已经相续遭遇失败。尽管上述两款单抗目前还在进行COPD其他临床研究，显然已经大大落后并黯然失色了。靶点：IL-4/IL-13现在，赛诺菲/再生元的IL-4/IL-13单抗Dupixent（dupilumab）IL-4/IL-13单抗Dupixent（dupilumab）有望填补COPD生物药市场的空白。IL-4和IL-13是2型炎症的关键和核心驱动因素，Dupixent开发项目在Ⅲ期临床试验中显示出显著的临床疗效，并降低了2型炎症。Dupixent在两项Ⅲ期临床试验都报告了积极的结果，主要终点是评估其与ICS、长效β受体激动剂（LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）最大标准吸入三联疗法联用在52周对ModSev AECOPD/yr（即BEC≥300/μL）降低水平。2023年5月21日，BOREAS试验达到了主要终点，与安慰剂相比，Dupixent降低30%。2023年11月27日，NOTUS试验也达到了主要终点，与安慰剂相比，Dupixent可显著降低34%，证实了具有里程碑意义的BOREAS关键试验的结果。2024年2月23日，基于两项Ⅲ期试验的积极结果，FDA已受理Dupixent用于治疗伴有2型炎症的COPD适应症sBLA优先审评，《处方药用户费法（PDUFA）》日期为2024年6月27日。Dupixent如果获批，将成为治疗COPD的首款生物疗法，也是十多年来治疗该疾病的第一种新方法。2型免疫的特征是CD4+Th2细胞分泌白介素-4、-5和-13，其特征是高抗体水平和嗜酸性粒细胞增多。dupilumab在2型免疫中特别有效，因为它靶向IL-4和IL-13受体共有的亚基。相比之下，mepolizumab和benralizumab仅靶向IL-5(R)。而且dupilumab在COPD中的益处的Ⅲ期临床试验仅限于接受LAMA、LABA和ICS三联疗法(或有ICS禁忌症)、有支气管炎症状且BEC≥300/μL的患者。在dupilumab临床试验的设计中，嗜酸性粒细胞被认为是选择了最有可能从该药获益的2型免疫功能失调的COPD患者亚群。此外，IL-4和IL-13信号传导还在气道上皮细胞和上皮细胞的粘液分泌中发挥着重要作用。免疫激活途径与气道粘液分泌之间存在重要联系，并进一步通过试验验证了IL-4和IL-13信号传导在COPD中的作用。靶点：IL-33IL-33与其特异性受体ST2结合会刺激多种细胞因子的释放，其中最重要的是IL-5和IL-13，以及血管和气道平滑肌张力的介质。目前已有三种单抗已在包括哮喘在内的多种炎症性疾病中得到临床证实，正处于COPD的Ⅲ期临床试验阶段。赛诺菲的itepekimab靶向IL-33。2023年12月7日研发日公布的Ⅱa期试验中，虽然对所有患者急性加重率降低无统计学意义，但对曾吸烟者COPD急性加重率降低>40%。根据这项Ⅱa期试验的结果，itepekimab已在曾吸烟者COPD中进行两项Ⅲ期试验。尽管itepekimab和Dupixent对COPD适应人群有重叠，但也有差异（见下图）。赛诺菲预测这两款药物在COPD适应症总年销售额峰值可超过50亿欧元。罗氏的astegolimab以ST2为靶点，已在ModSev AECOPD中完成了Ⅱa期试验，目前已进入Ⅲ期临床试验。阿斯利康的tozorakimab可以阻断IL-33还原和氧化IL-33介导的信号传导，已在COVID-19肺炎住院患者中进行了测试；针对COPD的两项Ⅲ期临床试验正在进行中。这些临床试验的成功完成将为IL-33和/或其受体作为COPD的关键治疗靶点提供必要的验证。靶点：TSLP2024年4月16日，安进/阿斯利康的胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP) 单抗Tezspire（tezepelumab）公布治疗COPD的Ⅱa期COURSE概念验证（proof-of-concept）试验结果。TSLP位于多个炎症级联反应顶端，是2型炎症重要驱动因素。总体而言，与安慰剂相比，tezepelumab可将ModSev AECOPD/yr降低17%（90% CI：-6，36；P=0.1042），研究范围涵盖了各种嗜酸性粒细胞水平，与炎症驱动因素、肺气肿、慢性支气管炎和吸烟状况无关。值得注意的是，在 BEC≥150/μL 的预设亚组患者中观察到了更大的降幅（37% [95% CI: 7, 57]）。BEC≥300/μL的少数受试者降低降幅更大。COURSE研究没有根据患者的BEC排除任何患者，并有意招募了BEC范围广泛的患者。尽管Tezspire批准用于严重哮喘适应症中，是唯一一个没有表型或生物标志物限制的生物制剂，但这一路经似乎在COPD疾病行不通。后记COPD生物药的开发探索，主要是对已上市或者临床试验晚期产品（如已获批治疗嗜酸性粒细胞表型哮喘等疾病）进行适应症扩展研究。早期（5年前）认为，哮喘是以嗜酸性粒细胞为特征的疾病。尽管一直在讨论以嗜酸性粒细胞为特征的COPD亚型，但传统上COPD并不以嗜酸性粒细胞水平高为特征。因此，根据BEC来治疗COPD患者是任何治疗药物的新适应症。对于新开发项目来说，不确定因素往往更多。虽然制药行业在COPD试验方面积累了丰富的经验，并且在多个临床开发项目中确定了COPD恶化的终点，但并没有根据嗜酸性粒细胞计数对COPD进行靶向治疗的行业和监管经验。嗜酸性粒细胞COPD表型的定义缺乏共识，给确定哪些患者可从生物药中获益带来了挑战。而且早期COPD生物药的开发者往往既没有在COPD患者中进行概念验证研究，也没有进行正式的剂量选择研究；而且MoA和剂量选择仅依赖于从严重哮喘开发项目中获得的信息，从而增加了晚期临床试验风险。此外，研究显示，由上皮细胞产生的上皮细胞因子TSLP、IL-33和ST2，可以诱导各种类型的细胞产生Th2型细胞因子，例如IL-4、IL-5和/或IL-13，表明上皮细胞因子参与其中诱导Th2型细胞因子相关免疫反应。因此，从免疫/炎症通路来看，COPD生物药早期研究靶点主要是在通路下游，现在也正在向上游延伸，如果成功将会大大增加该领域选择的机会。随着该领域研究经验的积累，终将迎来COPD生物药时代了。参考资料：企业公告、FDA、doi：10.4110/in.2024.24.e6等本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！