Mepolizumab

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2025年9月12日【分子动力学模拟】Anal. Chem. | 一种利用 LiP-MS 和分子动力学模拟对化合物库进行筛选的命中优先级策略及其在 KRAS G12D 抑制剂中的应用2025年9月12日【靶点】J. Med. Chem. | 针对肿瘤靶点 MAGE-A4 开发下一代细胞可渗透肽抑制剂2025年9月11日【机器学习】J. Chem. Inf. Model. | 小分子药物发现中机器学习的具有实际意义的方法比较2025年9月11日【SARS-CoV-2】J. Med. Chem. | 基于氮杂肽的SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂：设计、合成、酶抑制、结构测定和抗病毒活性2025年9月10日【药物发现】ACS Omega | 分子古生物学与药物发现的交汇：去灭绝物种抗菌药物的可行性研究2025年9月10日【抑制剂】ACS Med. Chem. Lett. | 嘌呤和吡咯嘧啶支架作为有效的、选择性的和脑渗透的NUAK1抑制剂的发展 具体信息，请滑动下方文字 1.【分子动力学模拟】 筛选用于药物发现的小分子文库的一个重要步骤是命中优先级和验证，以排除假阳性。这通常是通过生化和生物物理分析来完成的，因此开发高度敏感的正交试验，可以加速hit-to-lead过程，将是有价值的。有限蛋白水解结合质谱（LiP-MS）是一种用于研究配体结合时蛋白质结构变化的技术。在LiP-MS中，蛋白质在天然条件下暴露于低浓度的蛋白酶中。由此产生的蛋白质水解模式对裂解位点附近的蛋白质结构敏感，这些结构可以在配体结合时发生变化。我们通过LiP-MS结合分子动力学（MD）表征了KRAS G12D突变癌蛋白的小分子抑制剂的相互作用。完整质谱法和自上而下的分析方法用于检测和鉴定KRAS G12D在抑制剂存在和不存在的情况下的裂解产物，从而定位蛋白质内的裂解位点。通过对无配体和结合配体蛋白的MD模拟比较，揭示了位于柔性和无序区域的切割位点在化合物结合后稳定的原子机制。我们认为LiP-MS联合MD （LiP-MS-MD）可能在小分子筛选活动中有价值，并且可以添加到当前的方法列表中，用于早期药物发现的高质量命中选择。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.analchem.5c03103 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.analchem.5c03103 2.【靶点】 黑色素瘤相关抗原A4 （MAGE-A4）是一种癌症/睾丸抗原（CTA），可与E3泛素连接酶RAD18相互作用，增强肿瘤细胞的DNA损伤耐受性。在这里，我们报告了先前报道的一种有效但细胞不渗透的环肽的结构指导优化，称为MTP-1。在之前肽类抑制剂的基础上，我们的目标是开发具有显著改善细胞通透性的下一代肽类抑制剂。通过采用mRNA显示位点饱和突变文库（SSML）的系统构效关系（SAR）研究和改良环化策略的战略性支架优化，我们开发了第一个MAGE-A4的细胞渗透性肽抑制剂JWP24。多种检测结果表明细胞内靶标结合，保持结合效力，在有效浓度下无细胞毒性。这项研究为将有效但更大的大环肽抑制剂转化为细胞渗透性探针提供了一个有价值的框架。这里提出的工作表明进一步建立MAGE-A4作为化学上可处理的肿瘤靶点的进展。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01540 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c01540 3.【机器学习】 将分子结构与性质联系起来的机器学习（ML）方法经常被提议作为昂贵或耗时实验的硅替代品。在小分子药物发现中，这些方法为诸如化合物合成和体内研究等高风险决策提供了信息。这种应用是多种科学学科的交叉。当将新的ML方法与基线或最先进的方法进行比较时，统计学上严格的方法比较协议和适合领域的性能指标对于确保ML在小分子药物发现中的可复制性和最终采用至关重要。本文提出了一套指导方针，以激励严格和领域适当的技术，为小分子性质建模量身定制的方法比较。这些指导方针，伴随着使用开源软件工具的注释示例，为强大的ML基准测试奠定了基础，从而开发出更有影响力的方法。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.5c01609 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.5c01609 4.【SARS-CoV-2】 SARS-CoV-2的Mpro在病毒的复制和发病过程中起着至关重要的作用。此外，它在冠状病毒科中的高度保守性使其成为开发广谱药物的有吸引力的治疗靶点。本研究描述了基于氮杂肽的SARS-CoV-2 Mpro抑制剂的设计、合成和结构-活性关系，从而获得了几种具有纳摩尔IC50值的化合物。例如14r （IC50 = 13.3 nM）、14s （IC50 = 30.6 nM）、20a （TPG-20a, IC50 = 28.0 nM）和20g （IC50 = 30.4 nM）。一些化合物抑制MERS-CoV和SARS-CoV-1 Mpro，但对人蛋白酶组织蛋白酶l不起作用。一些抑制剂，如20a和20f，表现出与nirmatrelvir相当的抗病毒活性，并对携带E166v的SARS-CoV-2变体（SARS-CoV-2E166V）有活性。与20a的Mpro共晶结构与催化剂Cys145形成共价加合物。总的来说，这些新的抑制剂是有前途的化学工具，可能有助于鉴定未来的泛抗冠状病毒药物。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01520 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c01520 5.【药物发现】 抗生素耐药性的上升使探索新型抗菌剂的非常规来源成为必要。一个新兴的前沿领域是“去灭绝”分子──从古代或灭绝的生物中重建的生物活性肽、抗生素和其他生物活性物质──古基因组学、古蛋白质组学和合成生物学的创新融合。高通量DNA测序、质谱分析和计算生物学的最新进展使科学家能够从灭绝已久的物种中恢复和分析遗传和蛋白质序列，为进化生物学和医学、生物技术和保护方面的潜在应用提供了前所未有的见解。这些方法可以产生在进化过程中丢失的蛋白质和代谢物，提供了一个新的生物活性化合物库，可用于医学、生物技术和合成生物学的新策略。在本报告中，我们探索了CAS内容集的数据，概述了分子去灭绝新兴领域的现状和研究进展，确定了关键的发展概念和挑战，并确定了成功复活的去灭绝抗菌剂。我们概述了它们复兴的技术方法，以努力理解这种高度创新的策略如何帮助对抗现代多药耐药病原体，以及在部署古代分子时面临的挑战和伦理考虑。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.5c05530 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.5c05530 6.【抑制剂】 NUAK1是一种具有多种细胞功能的蛋白激酶，包括细胞增殖、迁移和粘附。NUAK1也与tau磷酸化和稳定有关，导致人们对该激酶作为神经退行性疾病的治疗靶点感兴趣。本文中，我们将CDK2抑制剂NU6140优化为强效和选择性的NUAK1抑制剂ARUK2010694，并显著提高了小鼠血浆半衰期。该系列的进一步发展还导致ARUK2010489的发现，这是一种高脑渗透的NUAK1抑制剂（小鼠未结合脑/血浆比（Kp,u,ub）为2.29），不显示CDK2活性，适用于中枢神经系统药理学研究。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsmedchemlett.5c00467 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsmedchemlett.5c00467 上下滚动查看更多 药企动态2025年9月13日【GSK】GSK首创IL-5单抗「美泊利珠单抗」在华申报新适应症2025年9月12日【石药集团】国产首个！石药集团/康宁杰瑞HER2双抗申报上市2025年9月11日【诺华】卡马替尼再扩适应证！诺华肺癌治疗矩阵持续升级2025年9月11日【智翔金泰】中、重度特应性皮炎！国产 IL-4Rα 单抗申报上市2025年9月10日【诺和诺德】诺和诺德宣布转型2025年9月10日【恒瑞医药】恒瑞医药1类新药「瑞康曲妥珠单抗」拟纳入优先审评，治疗乳腺癌 各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【GSK】 9月13日，CDE网站显示，GSK的美泊利珠单抗申报新适应症。根据临床开发进度，推测此次申报的新适应症为慢性阻塞性肺病（COPD）。 链接网址请戳我 2.【石药集团】9月12日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网显示，石药集团和康宁杰瑞开发的安尼妥单抗注射液的上市申请已获受理，适应症为：联合化疗用于治疗至少接受过一种系统性治疗（必须包含曲妥珠单抗联合化疗）失败的人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）局部晚期、复发或转移性胃/胃－食管结合部腺癌（GC/GEJ）。链接网址请戳我3.【诺华】今日（9月11日），诺华宣布，其重磅抗肿瘤药物妥瑞达（盐酸卡马替尼片）在中国成功获批新适应证，用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 链接网址请戳我4.【智翔金泰】9 月 11 日，CDE 官网显示，智翔金泰 1 类新药泰利奇拜单抗（GR1802）注射液申报上市。Insight 数据库显示，这是第 3 个报产的国产 IL-4Rα 单抗。根据该药的临床研究进度推测本次申报的适应症为中、重度特应性皮炎。链接网址请戳我5.【诺和诺德】9月10日，诺和诺德宣布了一项全公司范围的转型计划，旨在简化组织结构、加快决策速度，并将资源重新聚焦于糖尿病和肥胖症领域的增长机会。作为转型的一部分，诺和诺德计划在全球范围内裁减约9,000个职位，约占其78,400名员工总数的11%，其中约5,000个职位将在丹麦削减。链接网址请戳我6.【恒瑞医药】9月10日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，恒瑞医药的1类新药注射用瑞康曲妥珠单抗拟纳入优先审评，适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。公开资料显示，瑞康曲妥珠单抗是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC），已经于今年5月在中国获批上市，用于非小细胞肺癌相关治疗。链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2025年9月17-18日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会2025年9月17-18日 上海恺默信息咨询有限公司举办PMO 2025第二届多肽及代谢&减肥药物峰会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年9月17-18日 会议地点：上海 会议主旨：深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。 链接网址请戳我 PMO 2025第二届多肽及代谢&减肥药物峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年9月17-18日 会议地点：上海 会议主旨：深入探讨GLP-1靶点药物在减重和糖尿病治疗中的最新进展，以及关注多元化代谢药物的研发动态和创新应用。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号Cynthia_qin1114）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至qinxin@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

35岁的王先生，半年多来一直咳嗽、气喘，还伴有反复皮疹。因为症状酷似哮喘，他在当地医院被诊断为“过敏性哮喘”，长期使用吸入药物和抗过敏药物。起初症状稍有缓解，但很快又反复发作。近两个月，王先生的病情急转直下：轻微活动就胸闷气短，晚上睡觉时还常常心悸出冷汗。家人以为是哮喘加重，催他再去复查。没想到，血常规结果让医生大吃一惊——嗜酸细胞数量高得离谱，是正常值的十几倍！进一步的骨髓活检和基因检测揭开了真相：王先生并不是单纯的哮喘，而是罕见的嗜酸细胞增多综合征（HES）。过量的嗜酸细胞像“不受控的白细胞军队”，已经大量浸润他的心脏和肺部，若不及时治疗，随时可能导致心衰甚至猝死。什么是高嗜酸粒细胞增多综合征（HES）高嗜酸粒细胞增多综合征（HES）又称特发性嗜酸粒细胞增多综合征（IHES）是一种病因不明的罕见疾病，其临床特征是嗜酸性粒细胞计数持续升高和嗜酸性粒细胞介导的器官损伤。最常见的症状是皮肤和呼吸道表现。HES可进一步引起胃肠道、心血管系统、神经系统和血液系统受累。目前估计患病率为每十万0.3到6.3之间。临床表现HES的临床表现复杂而缺乏特异性，几乎任何脏器均可受累，其中以心脏、皮肤、肺和神经系统最为常见。约一半患者在发病时即伴有心脏损害，主要表现为附壁血栓形成、纤维增生性心内膜炎以及左心室游离壁和室间隔的增厚，严重时可进展为充血性心力衰竭、心肌梗死，甚至出现广泛性心肌细胞坏死和凋亡，并伴随心律失常。心脏受累的程度往往与疾病的预后密切相关。皮肤受累可为首发表现，常见症状包括荨麻疹、瘙痒性红斑以及血管神经性水肿。肺部受累则以慢性干咳和呼吸困难为主，即便肺功能检查可能正常，影像学上也常见不典型浸润影。神经系统损害多累及周围神经系统，中枢神经系统受累较少见。胃肠道受累时，患者常表现为腹痛、腹泻、恶心和呕吐，主要波及胃、小肠及结肠，若病变累及肌层或浆膜层，可导致消化道梗阻或腹腔积液。血液系统方面可出现贫血、血小板减少和肝脾肿大。泌尿系统损害时，患者多有尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状，超声可提示膀胱壁增厚。除脏器受累外，患者还常有发热、乏力、消瘦和盗汗等全身症状，进一步增加了临床表现的多样性和复杂性。诊断HES诊断标准（WHO 2016）：①除外以下情况：反应性嗜酸粒细胞增多症；淋巴细胞变异型嗜酸粒细胞增多症（产生细胞因子，免疫表型异常的T细胞亚群）；CEL-NOS；WHO标准可确诊的髓系肿瘤（如MDS、MPN、MDS/MPN、AML）伴嗜酸粒细胞增多；伴有PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排或PCM1-JAK2嗜酸性粒细胞增多相关的MPN或AML/ALL。②嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L持续≥6个月，且必须有组织受损。如果没有组织受损，则诊断高嗜酸粒细胞增多症。治疗HES的治疗目标是降低嗜酸性粒细胞计数、预防或减轻器官损害。是否需要治疗、何时开始及如何选择方案取决于嗜酸性粒细胞水平、器官受累程度、病理机制及药物耐受性。皮质类固醇是首选药物，可快速降低嗜酸性粒细胞。羟基脲常作二线药物，适合与类固醇或干扰素-α联合应用。干扰素-α对部分难治病例有效，但副作用较多。酪氨酸激酶抑制剂（尤其是伊马替尼）是FIP1L1-PDGFRA阳性HES患者的首选一线方案，其余新型抑制剂仍在研究中。免疫调节剂如美泊利单抗、瑞斯珠单抗和阿仑珠单抗在部分患者中显示潜力，但应用仍有限。细胞毒性药物（如环磷酰胺、环孢素等）仅在难治病例中尝试。对常规治疗无效的重症患者，可考虑同种异体造血干细胞移植。总体而言，治疗需个体化，根据病因分型和器官受累情况选择合适方案，并权衡疗效与副作用。参考资料：Curtis C, Ogbogu P. Hypereosinophilic Syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2016 Apr;50(2):240-51. doi: 10.1007/s12016-015-8506-7. PMID: 26475367.来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！