【第一百一十五期】AI+药物研发领域一周资讯
2024-02-25
前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年2月23日【靶点】ACS Omega | 脑苷硫转移酶(CST)的硅结构建模和结合位点分析：开发异色性脑白质营养不良底物还原疗法的治疗靶点2024年2月23日【蛋白相互作用】J. Med. Chem. | 抗病毒蛋白-蛋白相互作用抑制剂2024年2月22日【机器学习】J. Chem. Inf. Model. | 整合蛋白质结构、序列和动力学的机器学习来预测牛肠激酶变体的酶活性2024年2月22日【SARS-CoV-2】ACS Infect. Dis. | 泛素连接酶Parkin调控SARS-CoV-2主蛋白酶稳定性及抑制病毒复制2024年2月21日【蛋白质-配体相互作用】J. Chem. Inf. Model. | 构建创新的共价和非共价化合物文库：从三维蛋白质-配体相互作用的见解2024年2月20日【药物发现】J. Med. Chem. | 基于模型的虚拟PK/PD探索和机器学习方法在早期药物发现中定义PK驱动因素具体信息，请滑动下方文字1.【靶点】脑苷硫转移酶(CST)正在成为开发底物还原疗法(SRT)治疗异色性脑白质营养不良(MLD)的重要治疗靶点，MLD是一种罕见的神经退行性溶酶体储存疾病。由于神经细胞周围的硫脂在缺乏循环机制的情况下缺乏芳基硫脂酶a (ARSA)，导致髓鞘逐渐受损和破坏。硫脂是脑苷硫转移酶(CST)催化作用的产物，需要在病理生理条件下通过抑制剂的发育进行调控。为了进行基于硅的初步药物筛选或设计新的候选药物，在没有实验推导的三维晶体结构的情况下，需要高质量的三维(3D)结构。在这项研究中，利用SWISS-MODEL服务器的初级序列，以属于磺转移酶家族的前四个基于GMEQ评分的模板为参考，建立了蛋白质的3D模型。CST的3D模型突出了负责其催化作用的蛋白质的特征。CST模型由5条β-链组成，其两侧有10条α-螺旋，形成CST催化袋的上盖。CST有两个催化区域:PAPS(-硫供体)结合和半乳糖神经酰胺(-硫受体)结合。通过与PAPS、半乳糖神经酰胺(GC)、PAPS-半乳糖神经酰胺和PAP的分子对接和分子动力学(MD)模拟，研究了CST的催化作用。利用基于分子动力学模拟的轨迹分析证实了模型的稳定性及其催化作用。通过分子对接和分子动力学模拟证实了CST对实验报道的竞争性CST抑制剂的抑制潜力的响应，这表明CST模型适合未来的药物发现，以加强对MLD的底物还原治疗。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.3c09462DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.3c094622.【蛋白相互作用】致病性病毒的不断重复爆发需要构建有效的抗病毒策略。因此，以一种完善和有效的方式开发新的特异性抗病毒药物至关重要。考虑到病毒具有很强的变化能力，必须寻求具有多样化分子靶点的治疗方法。除了广泛探索的病毒酶抑制剂方法外，抑制蛋白质-蛋白质相互作用是一种非常有价值的策略。在这个角度上，针对HIV、SARS-CoV-2、HCV、埃博拉、登革热和基孔肯雅病毒的蛋白-蛋白相互作用抑制剂进行了综述和讨论。抗体、多肽/拟肽物和小分子构成了已被探索的三类化合物，每种化合物在药物开发中都有各自的优缺点。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01543DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.3c015433.【机器学习】尽管最近在计算蛋白质科学方面取得了进展，但直接控制其生物活性的蛋白质的动态行为不能仅从序列信息中收集。为了克服这一挑战，我们提出了一个框架，将肽序列、蛋白质结构和蛋白质动力学描述符集成到机器学习算法中，以增强其预测能力，并实现对蛋白质变异函数的改进预测。由此产生的机器学习管道将传统的序列和结构信息与分子动力学模拟数据相结合，以预测多点突变对牛肠激酶变异体活性提高的影响。这项研究强调了结构和动态数据的结合如何为蛋白质功能提供预测性见解，并解决工业背景下的蛋白质工程挑战。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c00999DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c009994.SARS-CoV-2】传染性极强的冠状病毒SARS-CoV-2依靠病毒主蛋白酶(Mpro，也称为3CLpro或Nsp5)对病毒基因组编码的多蛋白进行蛋白水解处理，在宿主细胞中释放功能单位，启动病毒复制。Mpro还与宿主先天免疫通路的蛋白如IRF3和STAT1相互作用，抑制其活性，促进病毒存活和增殖。为了确定宿主调控Mpro的机制，我们筛选了各种类型的E3泛素连接酶，发现RING-between-RING家族的Parkin可以诱导细胞内Mpro的泛素化和降解。此外，当细胞进行有丝分裂时，PINK1激酶激活Parkin并增强Mpro的泛素化。我们还发现，细胞中Parkin表达的升高显著降低了SARS-CoV-2病毒的复制。有趣的是，与健康对照组相比，SARS-CoV-2感染降低了小鼠肺组织中Parkin的表达。这些结果表明，Parkin作为一种靶向Mpro的泛素连接酶具有抗病毒作用，并有可能利用Parkin介导的病毒-宿主相互作用治疗SARS-CoV-2感染。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsinfecdis.3c00418DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsinfecdis.3c004185.【蛋白质-配体相互作用】小分子药物与蛋白质靶点之间的非共价相互作用在药物设计中起着关键作用。此外，与氨基酸残基形成共价键的共价抑制剂的设计要求其共价弹头具有合理的反应性，这也是一个关键的挑战。了解这些相互作用的复杂性可以更全面地了解分子结合机制，从而指导有效抑制剂的合理设计。在这项研究中，我们采用基于片段的药物设计方法，引入了一种新的方法，根据不同的三维相互作用模式从非共价和共价化合物文库中提取非共价和共价片段。此外，我们根据片段在三维空间中的空间取向，系统地用合理的片段替换现有的配体。此外，我们采用分子生成方法来创建创新的共价抑制剂。这一过程导致了一个非共价化合物库和几个共价化合物库的重组，这些共价化合物库由两种常见的共价氨基酸组成:半胱氨酸和丝氨酸。我们以KLIFS中的非共价配体和CovBinderInPDB中的共价配体为例，对非共价文库和共价文库进行了重组。这些重组的化合物库覆盖了原化合物库中存在的很大一部分化学空间，与原化合物库和其他11个商业化合物库相比，在分子支架多样性方面表现出优越的性能。我们还重组了以btk为重点的文库，文库中的23个化合物已被前研究人员验证具有潜在的生物活性。这些化合物文库的建立为针对类似分子靶点的共价和非共价药物的虚拟筛选提供了宝贵的资源。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c01689DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c016896.【药物发现】虽然临床前疗效模型的可翻译性差可能是导致临床II期失败的原因，但对实现治疗疗效所需的最佳PK特性的错误定义也是一个促成因素。在目前的工作中，通过基于模型的分析，在六个常见的药理学过程中证明了PK终点在驱动功效中的药理学依赖性。分析表明，反应是由多个药理学特异性PK终点驱动的，这些终点随着反应的定义而变化。此外，研究结果表明，影响反应的最重要的化学结构特征是针对靶点和下游药理学的，这意味着必须为每个靶点和相应的药理学单独定义设计和筛选标准。这项工作中提出的基于模型的PK/PD关系虚拟探索提供了一种方法，可以在发现早期识别目标药理学特异性PK驱动因素和相关的ADME空间，以增加成功的可能性，并最终减少临床损耗。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c02169DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.3c02169上下滚动查看更多药企动态2023年2月23日【武田】武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」中国获批上市！用于治疗短肠综合征2023年2月23日【赛诺菲】潜在首款！度普利尤单抗COPD新适应症在美申报上市2023年2月22日【阿斯利康】亘喜生物宣布正式并入阿斯利康集团2023年2月22日【恒瑞医药】恒瑞医药CD79b ADC获FDA授予快速通道资格2023年2月21日【再生元】再生元BCMA/CD3双抗申报上市，并获FDA优先审评2023年2月21日【信达】信达与ImmVirX达成临床研究合作：探索PD-1抑制剂联用溶瘤病毒在难治癌症中的治疗潜力各动态具体信息，请滑动下方文字1.【武田】2月23日，武田（Takeda）中国宣布，旗下消化领域产品瑞唯抒（通用名：注射用替度格鲁肽）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者。患者应仅在经过一段时间肠道适应后，在病情稳定且依赖肠外营养支持的情况下使用本品治疗。根据武田新闻稿，替度格鲁肽为中国首个治疗短肠综合征的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物。链接网址请戳我2.【赛诺菲】2月23日，再生元/赛诺菲共同宣布，FDA已受理度普利尤单抗（Dupixent）的第6个潜在新适应症上市申请，并获FDA优先审评，作为某些未控制的慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者的附加维持治疗。PDUFA日期为2024年6月27日。如果获得批准，度普利尤单抗将成为COPD的唯一生物疗法，也是十多年来第一种针对该疾病的新治疗方法。中国和欧盟的监管申请也在审查中。链接网址请戳我3.【阿斯利康】2月22日，亘喜生物宣布正式完成了此前公告的与阿斯利康集团的合并协议。亘喜生物、AstraZeneca Treasury Limited（“母公司”）和Grey Wolf Merger Sub（“合并子公司”）依照其在2023年12月23日签订的相关协议和合并计划（“《合并协议》”）中的条款和条件完成了此次合并。链接网址请戳我4.【恒瑞医药】2月22日，恒瑞医药宣布SHR-A1912获得FDA授予快速通道资格，用于治疗既往接受过至少2线治疗的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。链接网址请戳我5.【再生元】2月21日，再生元宣布，FDA已经同意优先审查linvoseltamab的生物制品许可申请（BLA），用于治疗既往至少接受过三次治疗的复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者。PDUFA日期为2024年8月22日。链接网址请戳我6.【信达】2月21日，信达生物与 ImmVirX Pty Limited宣布达成一项临床研究和供货合作协议，将就信迪利单抗注射液（PD-1抑制剂，商品名：达伯舒®）与溶瘤病毒候选药物IVX037的联合治疗开展临床研究合作。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2024年2月28-29日 举办AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会2024年3月21-22日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会2024年3月21-22日 上海恺默信息咨询有限公司举办PDD 2024多肽药物产业发展大会2024年4月18-19日 举办第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会2024年6月27-28日 举办上海求实医药咨询有限公司ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会会议时间：2024年2月28-29日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越抗体药物研发的最前沿，追踪最新的临床进展，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在抗体药物的年度产业大会！链接网址请戳我SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会主办方： 上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越小分子药物研发的热点领域，一览当下化学创新药研发新动向，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在小分子药物的年度产业大会！链接网址请戳我PDD 2024多肽药物产业发展大会主办方： 上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：共谈多肽减重药物、多肽药物的法规与申报、开发案例与趋势、CMC 各个环节中的难点与挑战。力求为多肽企业致力于多肽药物研究的专家及科研人员提供一个深度的思想碰撞及经验分享平台。链接网址请戳我第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会会议时间：2024年4月18日-19日会议地点：苏州会议主旨：破解递送挑战与CMC难点，汇聚最新临床进展与热门研发方向；构建小核酸药物专属交流平台，打造产业闭环，推动国产小核酸药物产业化进程。链接网址请戳我ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓
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