FIC氘代药物上市，「TYK2后继者」如何跟进？

2023-10-20

上市批准临床结果

近日，国家药监局发布公告，正式批准BMS公司的1类创新药——氘可来昔替尼片（Deucravacitinib）上市，用于适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者。据悉，氘可来昔替尼是一种酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，是BMS开发的一款首创的TYK2抑制剂，也是近10年来全球首款获批上市的中度至重度斑块状银屑病口服治疗药物。那么，Deucravacitinib为何采用氘代进行FIC上市？后续TYK2抑制剂是否选择继续氘代？国内都有哪些企业跟进？01TYK2抑制剂之一Deucravacitinib据了解，BMS公司Deucravacitinib为全球首个上市（目前仅1个）的TYK2抑制剂。2018-2019年，BMS曾公开2项专利，启动TYK2 JH2变构抑制剂的专利保护。起初，该系列结构是通过高通量筛选最先获得烟酰胺类先导化合物，其对TYK2 JH2的IC50近于0.45nmol·L-1，对TYK2/JAK1/JAK2 JH1的IC50分别为15、26和24nmol·L-1；经药化优化，选择性逐步提升、以及成药性的综合考量（如氘代、三氮唑优化代谢稳定性，哒嗪环代替吡啶环优化透膜，环丙酰胺优化hERG等），逐步发现产品BMS-986165（即Deucravacitinib），其对TYK2 JH2的IC50为0.2nmol·L-1，同时兼顾PK特点，临床适应症指向银屑病等自免类疾病。图1 Deucravacitinib（BMS-986165）主要优化过程图片来源：参考资料临床方面，NCT03624127和NCT03611751是主要的两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，目的是扩大化评价Deucravacitinib的疗效和安全性。NCT03624127试验结果显示，治疗第16周，Deucravacitinib组的PASI75治疗应答率为58.4%，显著高于阿普斯特组（35.1%）和安慰剂组（12.7%）。Deucravacitinib组的sPGA评分0/1治疗应答率为53.6%，显著优于阿普斯特组（32.1%）和安慰剂组（7.2%）。治疗第24周Deucravacitinib组的PASI75治疗应答率和sPGA评分0/1治疗应答率分别增至69.3%、58.7%，其中82%的患者疗效可持续至第52周。图2 试验NCT03624127的试验设计原理图图片来源：参考资料NCT03611751试验，治疗第16周，Deucravacitinib组的PASI75和sPGA评分0/1治疗应答率分别为53.6%、50.3%，均显著高于阿普斯特组（42.0%、34.3%）和安慰剂组（9.4%、8.6%）。NCT03611751试验还包括了治疗24周后的随机停药和再治疗期，第52周时，继续接受Deucravacitinib治疗的患者PASI75和sPGA评分0/1治疗应答率分别为80%、70%，而退出治疗患者的分别为31%、24%。图3 试验NCT03611751的试验设计原理图图片来源：参考资料另，两项试验中Deucravacitinib组的头皮特异性整体评分（PGA）、DLQI等指标均优于安慰剂组和阿普斯特组。两项试验结果进一步证实了Deucravacitinib治疗中重度斑块型银屑病的疗效确切而持久，与安慰剂、阿普斯特相比，能显著改善皮损和生活质量。终于，Deucravacitinib以全球首款氘代新药于2022年9月获批上市，用于全身治疗或光疗的中重度斑块型银屑病成人患者的治疗；且在中国于昨日（2023年10月19日）获批上市。图4 Deucravacitinib于中国开展的临床试验（登记）图片来源：参考资料02TYK2后继开发品种特点首先，从作用机制来说，Deucravacitinib是以选择性TYK2变构抑制剂的作用模式进行开发，并最终获批上市。那么，无论是me-too还是better，与FIC走同样的路，自然是技术方面成功率极高的选择。TYK2两个主要的结构域选择为JH1和JH2，而Deucravacitinib是与TYK2 JH2形成的作用模式（作用位点主要包括TYK2 JH2结构中的E688、V690、K642、R738等），所以后续跟进者具体选择怎样的别构位点，这是策略一。另，Deucravacitinib是以氘代进行开发，还是进一步的新型结构寻找，以及理性结构设计，这是策略二。图5 TYK2 JH1/2结构&Deucravacitinib与JH2结构域的作用模式图片来源：参考资料通过对已进入临床的在研药物进行多方面查找，现阶段无论是在结构方面还是作用模式方面，公开信息整体不多，但在已报到的信息中可以看到：1）目前在研的TYK2抑制剂在JH1结构域和JH2结构域方面，均有产品布局，相对而言JH2跟进较多；2）在具体的小分子药物方面，确有氘代品种继续跟进，且结构me-too程度极高。图6 TYK2抑制剂类型举例图片来源：参考资料进一步对全球已进入临床阶段的TYK2抑制剂进行不完全统计，总体上国内外均有产品布局且进入临床，国外一些大型药企有BMS、Pfizer、Takeda、AbbVie等，国内药企有诺诚健华、百济神州、江苏豪森、等；大体概况如下表所示。表1 全球TYK2抑制剂概况（部分）数据来源：公开资料整理下面，对国内部分在研药物进行进展介绍。➣ICP-332&ICP-4882个品种的研发公司均为诺诚健华。据官网介绍，ICP-488为公司自主研发的TYK2 JH2变构抑制剂，在中国已完成首例银屑病患者给药；此前在临床I期，ICP-488已完成单剂量爬坡和多剂量爬坡研究，显示了良好的安全性和耐受性。另，ICP-332，为一款高效、高选择性的新型TYK2抑制剂（JH1），对JAK2的选择性高达约400倍，可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。目前已完成I期临床试验，启动特应性皮炎II期临床研究。图7 诺诚健华自身免疫药物管线图片来源：诺诚健华官网➣BGB-23339该品种的开发公司为百济神州。据官网信息披露，BGB-23339是自主研发的一款强效、高选择性的TYK2抑制剂，靶向TYK2的JH2结构域，在临床前研究中展现出了极具潜力的活性。2021年11月，BGB-23339的I期临床试验完成了首例患者给药，且BGB-23339的首项I期人体试验（NCT05093270）旨在评价BGB-23339的安全性、耐受性、药代动力学及初步活性。另，国内I期临床登记号为CTR20220705，题目为“一项评价BGB-23339在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学的首次人体、单剂量和多剂量递增和食物效应研究”。图8 BGB-23339/CTR20220705临床登记背景信息图片来源：药物临床试验登记与信息公示平台➣HS-10374 HS-10374&HS-10360HS-10374，是常州恒邦药业有限公司开发的一款TYK2抑制剂，国内该品种于2021年4月申请临床，试验题目“HS-10374片 HS-10374片在健康受试者中的Ⅰ期临床试验”，已完成。2023年8月进入临床II期，试验题目分别为“HS-10374 HS-10374片在成年中重度斑块状银屑病患者中的II期临床研究”和“食物对HS-10374 HS-10374药代动力学影响的研究”。HS-10360 HS-10360，开发公司为江苏豪森药业集团有限公司，当前处于临床I期，临床题目为“HS-10360 HS-10360在健康受试者中剂量爬坡试验”，适应症指向溃疡性肠炎。图9 HS-10374 HS-10374国内临床登记信息图片来源：药物临床试验登记与信息公示平台03小结分子结构中进行氘代，这是常规解决问题思路，也基于此有相关创新/仿制品种于国内外相继上市。但作为FIC品种，即引入氘代开发上市，还是目前唯一案例，由此也足见当前全球药物研发在进度方面的急迫，以及市场占有率的总体压缩。后续品种，同样有氘代品种跟进，但这类结构的其他位点改动极小，品种性质定义清晰。而非氘代品种的跟进，布局相对广泛，结构差异更加显著，潜力相对更大。国内药企在该领域跟进很快，第一梯队品种正在快速临床进程中，快速跟进的思路还是非常清晰的。也正因此，再来者仍有研发空间，但这需要极其敏锐的问题发现眼光，较强的理性开发能力，以及配备强大的新药研发综合实力。参考资料：1.药智数据2.FDA官网公开信息3.http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html4.Deucravacitinib is an allosteric TYK2 protein kinase inhibitor FDA-approved for the treatment of psoriasis.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.phrs.2022.1066425.Tyrosine kinase 2 and Janus kinase‒signal transducer and activator of transcription signaling and inhibition in plaque psoriasis.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.jaad.2021.06.8696.选择性酪氨酸激酶2抑制剂的研究进展.药学进展.20227.治疗中重度斑块型银屑病新药：口服选择性TYK2抑制剂Deucravacitinib.中国新药与临床杂志,20238.https://cn.innocarepharma.com/cn/media/press-release/20230705/9.https://cn.innocarepharma.com/cn/media/press-release/20230526/10.https://m.163.com/dy/article/HVHM06C405349C3I.html11.https://www.beigene.com.cn/pressreleases12.https://www.inventisbio.com/pipeline/13.https://xueqiu.com/5666183627/23824452814.http://www.wendapharma.com/pipeline.php15.http://www.wendapharma.com/pipeline.php#13816.Journal of Medicinal Chemistry（2023）.DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c0060017.https://cn.innocarepharma.com/cn/pipeline/our-pipeline/18.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 阳阳转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦