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礼来
降糖减肥药,痛击
NASH
概念股?
2024-02-12
·
同写意
ASH会议
并购
突破性疗法
财报
申请上市
为打造全球ADC/RDC未来产业高地,成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会!大会以“共创偶联药物产业未来”为主题,由同写意策划,安排一场主论坛和九场主题论坛,邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家,通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式,迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式,构建XDC产业全新生态,触摸医药产业未来脉动。年销250亿美元的
Keytruda
背后,
PD-1
阵营的风头,眼看快要被
GLP-1
这边盖过了。 面临普遍供不应求的情况,2023年,先有
诺和诺德
靠着
司美格鲁肽
(
Ozempic
、
Rybelsus
、
Wegovy
),卖出近212亿美元;后有
礼来
披露,GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽(
Mounjaro
、
Zepbound
)营收达到53.39亿美元,同比增长970%。
GLP-1
掀起的造富神话,似乎还没到终了时分。如果说
诺和控股
165亿美元的并购只是产能之争,那么,
礼来
的算盘就可谓响到了降糖减肥之外——
非酒精性脂肪肝(NASH)
的战场。 在
礼来
最新的年报中,一项篇幅不多的临床试验结果,像是一颗炸弹,砸在开发
NASH
新药的Biotech身上。长期以来,一批探索者扎入这个领域,并逐渐迎来上市大考。然而,
礼来
的数据表明,
替尔泊肽
可能会颠覆这个刚刚起步的市场。 随着
礼来
消息发布,
NASH
的概念股遭到了大规模抛售。
Madrigal
股价三连降,2月6日重挫11.3%,次日又下跌8.6%,2月8日继续跳水9.11%;
Akero
股价同样惨不忍睹,前后下滑12.3%、0.3%;而2月6日,
89bio
股价更是暴跌17%。 但是,市场也不乏声音对
替尔泊肽
的最终成功表达疑虑。不可否认,业界对
NASH
的认识已取得不小的进展,可跨入这块鲜有人迹之地,谨慎,永远是乐观的定冠词。1新药坟场 作为一种代谢紊乱疾病,
NASH
是非
酒精性脂肪肝(NAFLD)
进展成
肝硬化
、
肝衰竭
或
肝细胞癌
等
终末期肝病
的关键阶段。
NASH
的全球发病率超过5%,却至今仅在印度获批一款对症药物。 这种剪刀差,自然造就了巨大的想象空间。弗若斯特沙利文做过预计,到2030年,全球
NASH
患者达到4.9亿,相关药物市场将增长至322亿美元。曾几何时,开发
NASH
新药的Biotech可谓过江之鲫。 Intercept一度是当之无愧的领头羊。2015年,奥贝胆酸治疗
NASH
肝纤维化
被FDA授予突破性疗法认定。4年后,Intercept向FDA递交了该适应症的NDA申请,正式吹响冲锋号。 作为一种
FXR
激动剂,
奥贝胆酸
在
NASH
方面的作用机制相对受到业内认可,即负调控胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢。但这次上市申请所依赖的数据,却并非十全十美,安全性问题确实十分明显。 具体来说,奥贝胆酸高剂量组
瘙痒
发生率高达51%,安慰剂组这一数值为19%。此外,该疗法还会导致低密度脂蛋白胆固醇升高,高低剂量组发生率均为17%,而安慰剂组这一数值为7%。这说明,奥贝胆酸治疗存在着潜在的心血管风险。 在FDA拒绝加速批准、建议提交III期临床研究其他中期疗效和安全性数据后,2023年1月,
Intercept
再次将
奥贝胆酸
送入考场。半年后,该药终究没能逆天改命。不算坚实的疗效,加上如影随形的副作用,令这次拒绝成为压垮Intercept的最后一根稻草。 随着CRL的公布,
Intercept
首先叫停所有与
NASH
相关的投资,重组公司业务,裁剪超三成人员,以加强其对罕见和严重肝脏疾病的关注。随后的9月,新蓝图尚未兑现,
Intercept
便作价约8亿美元卖身
Alfasigma
。 Intercept的惨淡收场并非个案。一众大小药企,都可以从中找到共鸣。 2023年2月,布局
NASH
的
Arrowhead
称,
强生
已将在研药物ARO-PNPLA 3(此前叫
JNJ-75220795
)的全部权利退回。这款RNAi疗法通过降低肝脏中
PNPLA 3
的表达发挥作用,但
强生
看不到希望。 另一家巨头
辉瑞
,也在2021年宣布放弃处于II期临床的
NASH
资产。它曾试图证明,抑制果糖的代谢可以避免
NAFLD
的影响。而在此之前,
辉瑞
还放弃了另外两款
NASH
在研新药。 Biotech也好不到哪去。2020年,Genfit所开发的
PPARα/δ
双重激动剂elafibranor的III期临床中期分析不敌安慰剂。起初,Genfit还抱有幻想,试图在某些亚组里证明该药的优势,但两个月后,它便叫停
elafibranor
的研究。 GlobalData的数据显示,2023年,84项
NASH
资产中,只有4项进入III期临床,占比仅5%,这一事实多少可以反映开发新药难度之大。 尽管如此,在巨大利润吸引下,仍有众多药企迎难而上,发起抢滩登陆战。
Madrigal
、
Akero
以及新入局的
BI
、
诺和诺德
、
礼来
等巨头,都希望推出自己的
NASH
产品。从当前来看,市场对
礼来
的兴趣,甚至可以说超过所谓的概念股。 2让子弹飞
替尔泊肽
杀入
NASH
市场,并非一时兴起。2023年欧洲肝脏研究协会(EASL)年会期间,业内人士就强调了肝脏疾病的代谢基础。 近年来,各种协会组织先后提议,将
NASH
带有“脂肪”和“酒精”容易引起歧视倾向的表达删除,改用更加准确的
代谢功能障碍
相关
脂肪性肝炎(MASH)
。
NAFLD
的称呼,也换成
代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)
。 2023年易名共识背后,是研究取得的进展,尤其是GLP-1降糖药物在
肥胖症
领域取得的突破,大多数被归类为
NAFLD
的疾病,与
肥胖
、
胰岛素抵抗
、
高胆固醇
或
高血脂
等代谢因素产生关联。 FDA已批准
替尔泊肽
用于治疗
2型糖尿病
(商品名
Mounjaro
)和
肥胖
(商品名
Zepbound
)。在过去的一年里,GLP-1类药物甚至动摇了从休闲食品到航空公司等行业的股票,外界预期,它可能对人们的健康和习惯产生巨大影响。 2月6日年报发布当天,
礼来
更新了
替尔泊肽
用于MASH的研究结果,为自己的破局提供更多底气。 对于
MASH
患者来说,主要的担忧是肝脏上疤痕组织的积累,这个过程被称为
纤维化
,最终会导致
肝硬化
和
肝功能衰竭
。在II期临床中,73.9%接受高剂量
替尔泊肽
治疗的患者在52周后没有出现
MASH
,也没有发生肝纤维化恶化,与之对比,只有12.6%的安慰剂组人群达到这一目标。 该研究还观察了患者是否经历了
纤维化
的减少。
礼来
表示,这些结果具有临床意义。 投资者电话会议上,
礼来
首席科学家Daniel Skovronsky说,这项研究还没有统计学上的支持来衡量
纤维化
的减少。但他声称,研究结果显示,与安慰剂相比,在
替尔泊肽
所有剂量组的参与者中,至少减少一个
纤维化
阶段且
MASH
没有恶化的比例,具有临床意义的治疗效果。
替尔泊肽
在改善纤维化方面到底有多好,这是一个重要的问题,当
礼来
公布研究的全部结果时,公众会得到完整的答案。 但
礼来
目前的数据,似乎已经加深了那些看好过去
MASH
领域明星Biotech的投资者担忧——
替尔泊肽
跟
司美格鲁肽
一样,会蚕食患者对于治疗
MASH
的特定分子的需求。它们在
2型糖尿病
和
肥胖症
方面卓有成效,而这两项指标被视作
MASH
的主要危险因素。 Madrigal、Akero和89bio的开发MASH候选药物里,最接近上市的是来自Madrigal的
THR-β
激动剂resmetirom,FDA将在3月做出审批决定。 临床数据显示,接受80mg和100mg的
resmetirom
治疗52周后,两组患者MASH缓解率分别为26%和30%,而安慰剂组为10%。对于
肝纤维化
,
resmetirom
组分别有24%(80mg)和26%(100mg)观察到
纤维化
改善≥1级且MASLD活动评分没有恶化,而相同标准下在接受安慰剂治疗的患者中仅有14%。由于缺乏
替尔泊肽
的详细信息,分析师认为,很难将其与Madrigal、Akero和89bio的产品进行比较。一些业内人士说,
MASH
市场将足够大,可以容纳多种药物,而另一些则批评,
替尔泊肽
在纤维化方面尚未看到统计学上的显著改善。 “虽然我们承认,
替尔泊肽
在没有
纤维化
恶化的情况下显著改善了
MASH
缓解,这是该研究的主要终点,但我们认为,要成为一种有效的
MASH
疗法,临床数据还必须伴随着
纤维化
的显著改善。”William Blair分析师Andy Hsieh写道。 将
GLP-1
类药物推向MASH的努力中,也有见Biotech的身影,例如
Viking
,它所开发的候选产品原理与
礼来
的产品类似。或许因为这样,在后者公布II期数据时,
Viking
的股价整体表现平稳。 要论负面,2023年,
阿斯利康
从其II期产品线中剔除了GLP-1/Glucagon双受体激动剂cotadutide,该产品于2022年进入MASH试验。但这家巨头放弃的原因,并非疗效,而是无法招募足够的患者。 所以,考虑到目前的行情,也有人认为,
礼来
的药物将占据市场主导地位。但在此之前,这家巨头仍需要继续走完接下来的临床研究。新药开发之路上,不确定性永远是最大的确定性。 Madrigal即将到来的大考,是否会替MASH领域的概念股扳回一局,答案很快揭晓。 参考文献:1.Eli Lilly and Company Q4 2023 Earnings Call;Lilly2.Liver Disease Biotechs’ Stocks Crash on Eli Lilly’s Mounjaro Data;Barron's3.Genfit cans phase 3
NASH
trial after failing interim analysis;Fierce Biotech4.Biotech’s battle against
NASH
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机构
Eli Lilly & Co.
Novo Nordisk A/S
合肥诺和电子科技有限公司
[+11]
适应症
MASH
代谢相关脂肪性肝病
脂肪肝
[+14]
靶点
PD-1
glucagon
FXR
[+3]
药物
帕博利珠单抗
司美格鲁肽 (诺和诺德)
替尔泊肽
[+6]
标准版
¥
16800
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