BCMA ADC III 期临床失败，如何重新考量 ADC 在血液瘤中的地位？

2022-11-08

抗体药物偶联物免疫疗法抗体

2022 年 11 月 7 日。GSK 公布 DREAMM-3，Blenrep（belantamab mafodotin）单药治疗与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的 III 期开放标签、随机头对头临床实验，针对治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者，未能达到无进展生存期 (PFS) 的主要终点。在 DREAMM-3 试验中，PFS 的 HR 为 1.03。belantamab mafodotin 与 PomDex 相比，观察到的中位无进展生存期更长（11.2 个月对 7 个月）。belantamab mafodotin 的 ORR 为 41%，PomDex 为 36% 与 PomDex 相比，Belantamab mafodotin 表现出更强的响应率（belantamab mafodotin 为 25% VGPR 或更好，而 PomDex 为 8%）。belantamab mafodotin 的中位随访时间为 11.5 个月，PomDex 为 10.8 个月；belantamab mafodotin (95% CI: 17.9, --) 与 PomDex 的 8.5 个月 (95% CI: 7.6, --) 未达到中位 DOR；12 个月的 DOR 率，belantamab mafodotin 和 PomDex 分别为 76.8% 和 48%。belantamab mafodotin 的安全性和耐受性概况与已知的安全性概况一致，没有发现新的安全性信号。3 级角膜病变的总体发生率与先前报告的数据一致。在初步分析时，OS 仅达到 37.5% 的整体成熟度。belantamab mafodotin 和 PomDex 的中位 OS 分别为 21.2 和 21.1 个月，HR 为 1.14（95% CI：0.77, 1.68）。整体来看，belantamab mafodotin 稍优，但并不具有统计学意义。该临床患者入组人群先前至少经历过二种治疗方案。先前 Blenrep（belantamab mafodotin）的批准是根据 DREAMM-2 临床数据，用于治疗先前接受过 4 线治疗的患者。相当于批准的是单臂的末线治疗。整体数据一般。而以强生的刚批准的 TECVAYLI™(teclistamab-cqyv) 的数据来看，Blenrep（belantamab mafodotin）相差太多。新闻稿件中数据相比于 FDA 中的 label，有所更新。TECVAYLI™ (teclistamab-cqyv) 的 ORR 为 61.8%，CR 为 28.2%。入组患者先前至少经受过 4 线治疗。Blenrep（belantamab mafodotin）如今爆出来的数据就比较尴尬。但也不能太过分去认定 BCMA ADC 无效，以早期临床前数据来看，在 BCMA 阳性的动物模型中，相比于 isotype MMAF 是能够体现出效果。Blenrep（belantamab mafodotin），结构采用不可裂解 linker，毒素为 MMAF。可以认定的是，在某些程度 ADC 在血液瘤治疗中，因为并不存在肿瘤浸润性的问题，这样就导致与化疗的属性差别并不大，而且还过分依赖抗原的表达量及内吞水平。对于 Blenrep（belantamab mafodotin）这种带有不可裂解的 linker 更是如此，这样反而使其疗效相比于 CD3 双抗 CD3 双抗或者 CAR-T 有所不足。以这样一个视角来看，有现在这样的临床结果也并不意外。从而导致对血液瘤 ADC 的期待少了几分。但笔者觉得依然可以作为一个末线治疗来用。做过 ADC 的应该都能知道，ADC 本身就是有疗效的无论其是否存在靶向性。在实体瘤中，因为靶向性的存在使其疗效更加显著，且这种显著与抗原的表达量有关。再来了解下泊马度胺：「泊马度胺具有直接的细胞毒性和免疫调节作用，能抑制血液肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，还能抑制对来那度胺耐药的 MM 细胞增殖；泊马度胺与地塞米松联用可协同诱导对来那度胺敏感或耐药的肿瘤细胞凋亡。另外，在重度联合免疫缺陷淋巴瘤小鼠模型中，泊马度胺联合利妥昔单抗较来那度胺显示出更强的协同抗肿瘤作用。在中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）大鼠模型中，泊马度胺的脑脊液穿透率达 39%，并且其能够减少 M2 型肿瘤 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）数量，增加 M1 型 TAM 数量，抑制肿瘤生长。」（摘自泊马度胺临床用药中国专家共识（2022 年版），笔者本人对此并没有研究）所以 GSK 开展了 DREAMM-8 临床，评估 Blenrep（belantamab mafodotin）联合泊马度胺和地塞米松 (Arm A) 头对头泊马度胺、硼替佐米联合地塞米松 (Arm B) 对复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者的疗效和安全性。针对血液瘤的 ADC，可以看成一个带有靶向，具有缓释作用的化疗来看。如果抗原的表达量及内吞水平都不高，效果不会好太多。同时，相比于免疫治疗，化疗本身的 OS 也都不太长。但如果化药的作用机理不一样，从这一面来说是可行的，还是可以去尝试开发此类的 ADC。所以，这样分析下来，并不意味着血液瘤 ADC 一无是处，或者是后续的 BCMA ADC 就不能玩了，也不尽然。依然有可以尝试的机会，因为本身的作用机制与 CD3 双抗 CD3 双抗和 CAR-T 是不一样的。通过 GSK 开的其它关于 Blenrep（belantamab mafodotin）临床来看，还是有很多开发空间。并不意味着，Blenrep（belantamab mafodotin）就结束了。化疗本身就有它的缺陷，有时候是不可避免的。但依然是一种治疗的选择。点击卡片进入 Insight 小程序药品申报、临床、上市、一致性评价…随时随地查！👇👇👇免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。文章来源：本文授权转Antibody Researchrch；作者：追溯编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库