HER2靶向生物制品的全球专利格局

2023-08-30

抗体药物偶联物细胞疗法

在过去的二十年里，一系列与HER2相关的候选药物已经进入市场或正在进行临床开发。1998年，美国基因泰克公司发布了首个HER2单抗-- Herceptin (trastuzumab)。然而，由于曲妥珠单抗Fc区结合受体FcγRIIIα的多态性，只有一小部分HER2阳性患者对trastuzumab有反应。此外，单抗Fc区的糖基化影响药物活性，包括 ADCC和ADCP作用。一些trastuzumab中的高水平糖基化被发现减弱了ADCC的活性。2012年，同样由基因泰克开发的第二代HER2抗体Perjeta(pertuzumab)HER2抗体Perjeta(pertuzumab)获得了FDA的批准。它的作用机制与trastuzumab不同，主要涉及抑制受体二聚化。Trastuzumab和pertuzumab的联合应用显示出比trastuzumab更高的应答率，同年被FDA批准。Trastuzumab、pertuzumab和化疗的组合于2017年被FDA批准作为HER2阳性早期乳腺癌(EBC)HER2阳性早期乳腺癌(EBC)的术后辅助治疗。由MacroGenics开发的Margetuximab(Margenza)于2018年获得批准。其通过使用Fc工程来增强ADCC和肿瘤杀伤效果。此外， ADC药物在HER2靶向生物疗法中已变得十分普遍。与trastuzumab相关的ADC Kadcyla(ado-trastuzumab emtansine，基因泰克)于2013年获得FDA的批准。Enhertu(trastuzumab deruxtecan，第一三共和阿斯利康)是一种新型的针对HER2的ADC，不仅对HER2高表达的乳腺癌 HER2高表达的乳腺癌患者有卓越疗效，而且对HER2低表达的患者也显示出优异的疗效。目前，单抗和ADC是治疗HER2阳性患者最有效的新辅助疗法之一。HER2靶向新策略的开发也在迅速增加，特别是生物工程产品，如细胞疗法、双特异性抗体或新型的药物组合，可作为目前针对HER2治疗的补充、辅助或重复使用。随着HER2靶向药物研发的快速推进，该领域的专利技术数量急剧增加。然而，对HER2生物制品的专利研究还很缺乏，到目前为止还没有对这一领域的专利图景进行全面和系统的研究。最近在Nature Biotechnology期刊上，发表了题为“The global patent landscape of HER2-targeted biologics”的文章，其通过德温特创新平台数据库，对HER2生物制品家族进行了全面的检索并分析，从而让我们对HER2生物制品的全球专利布局情况有了一个初步清晰的认识（图1）。图1. 专利样品数据处理流程图快速增长趋势图2显示了HER2生物制品专利的技术来源和市场的全球趋势。图2a显示了HER2生物制品专利受让人所在地区的变化特征。在过去的15年里，专利数量持续快速增长。由于罗氏(瑞士)及其子公司基因泰克(美国)在技术上的主导地位，美国和瑞士一直是专利的最大来源国。中国和日本持有的专利文件数量在2015年后开始持续上升，特别是对中国来说，最近2年里，中国已经超过了瑞士，份额仅次于美国。这意味着中国的HER2生物制品技术领域增长迅速，显示出一定的优势和发展潜力。图2b总结了HER2生物制品专利公布国家的年度趋势，显示了这些专利技术地域趋势。HER2生物制品专利主要在美国、欧洲和中国发表。特别是近年来，中国披露的HER2生物制品专利数量不断增加，在全球范围内披露的比例也在逐步提高，趋势超过了美国和欧洲，体现了中国作为HER2生物制品市场的广泛吸引力。值得注意的是，近年来世界知识产权组织公布的专利数量也在不断增加。《专利合作条约》国际申请制度使全球专利申请更加便利，有利于专利申请人布局全球战略。图2. 按发表年份分列的专利文件顶级受理人表1显示了HER2生物制品的前15家母公司。其中，该领域由罗氏主导，该公司以1092件专利申请(22%)位居专利拥有者之首。这源于基因泰克开发了Herceptin，这是治疗HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌的第一种药物。2009年，基因泰克成为罗氏集团的全资子公司，显著增强了罗氏在该领域的实力。表1. 顶级专利受让人第二梯队是第一三共和辉瑞。第一三共是日本第二大制药公司，拥有228件专利申请(4.8%)，并开发了第一种治疗HER2阳性胃癌 HER2阳性胃癌的ADC药物Enhertu。总部位于美国的辉瑞公司开发了Trazimera (trastuzumab-qyyp)，这是一种与trastuzumab类似物，也是第一种用于治疗HER2阳性肿瘤 HER2阳性肿瘤的单抗生物类似物。在剩下的专利所有者中，占第三位的有3个来自欧洲，2个来自美国，其余的来自印度、日本和中国，这表明这些国家在HER2生物制品研究方面也已处于世界领先地位。各种技术类别HER2生物制品专利按技术分为11类：单抗、多特异性抗体、ADCs、细胞治疗、融合蛋白、药物组合、抗体片段、疫苗、纳米颗粒、杂交技术和其他技术。在抗体种类中，超过87%的HER2生物制品与人源化或全人源抗体或片段有关。技术创新趋势如图3所示。约78%的专利被归类为前六类，其中单抗专利占所有专利申请的最高比例(18%)，其次是ADCs(16%)、药物组合(15%)、多特异性抗体(12%)、细胞疗法(9%)和融合蛋白(8%)。HER2疫苗、抗体片段和纳米颗粒递送系统占专利总数的11%。图3. 专利的技术类别和时间趋势在多特异性抗体专利申请中，除HER2之外的第二或第三靶点多为RTK(42%)和免疫相关靶标(51%)。RTK包括HER家族蛋白的靶点，VEGF家族靶点以及IGF靶点。免疫相关靶点包括CD3、免疫激活剂,如4-1BB和CD28、免疫检查点PD-1和CD40。表2列出了多特异性抗体的十大第二靶点。其他靶点(7%)包括肿瘤相关抗原，如CEA和mesothelin。表2. 多特异性抗体的十大第二靶点在ADC专利申请方面，90%与化学细胞毒性药物有关，如maytansinoids、auristatin类似物、喜树碱和植物毒素。在最近的专利申请中发现了新的药物偶联物，包括免疫激动剂和新降解偶联物。在ADC专利申请中也发现了其他偶联物，包括细菌毒素和与光免疫疗法和放射免疫疗法相关的偶联物。在经典生物制品方面，约67%的HER2融合蛋白专利由免疫相关靶点、细胞因子和细胞毒素组成。最近的专利还包括血脑屏障受体、唾液酸酶和血清白蛋白等蛋白质。大多数药物组合(80%)涉及HER2单抗和靶向药物，包括酪氨酸激酶抑制剂、抗体和免疫相关靶点，如CD20、PD-1。技术流动格局专利和专利之间的引用关系反映了技术流动的格局。图4显示了HER2生物制品领域内和跨技术的这一景观。就整体技术格局而言，推动HER2生物制品最具影响力的技术类别是单抗、药物组合和ADC药物。单抗和药物组合是两个十分活跃的技术领域，这些类别之间的交叉引用很频繁。图4. 技术流动格局ADC技术类别的专利也分布广泛，在整个网络图中节点更多，这表明由单抗技术衍生的ADC技术正在逐步增加，已成为HER2生物制品领域的新流行趋势。有影响力的专利表3展示了20项具有高价值的专利，并总结了它们的最终母公司和技术类别。回顾这些有影响力的核心专利，可以深入了解该领域的技术特征。这些专利是由HER2生物制品领域的领先公司申请的，主要是罗氏、第一三共和上海百迈博制药。这可能表明，这三家公司在HER2生物制品方面的技术创新值得行业关注。罗氏拥有最大的专利文件份额(85%)，其关键专利主要涉及单抗和药物组合两个技术类别。第一三共主要专注于ADC药物领域的技术，上海百迈博制药主要专注于单抗。表3. 在技术流动格局中具有影响力的专利抗体序列在1003个HER2生物制品专利家族中，423个含有生物序列，47个家族与单抗有关。大约36%的单抗家族(17/47)集中在已知的HER2靶向单抗的变体上，如trastuzumab或pertuzumab，其它30个家族涉及具有新结合结构域的新的HER2单抗。具有已知HER2单抗变体的17个专利家族包括不同的创新。例如降低免疫原性、增强ADCC、增强靶标选择性和改进药剂学中的稳定性。其他30个家族推出了与市场上销售的HER2单抗不同的新单抗，其中大多数专注于对现有HER2单抗的耐药性。约49%的专利家族(23/47)集中在单抗与胞外结构域(ECDs)II或IV的结合，这两个结构域分别是trastuzumab和pertuzumab的结合域。专利申请还包括与ECD I或III或跨结构域结合的单抗(17%)。在47个HER2单抗专利家族中，有2667个肽序列和300个核苷酸序列被列入专利申请。申请中的大多数权利要求与互补决定区(CDR)有关。在CDR-H1中，疏水的AA，例如，芳香族优选在序列的起始位置，而非带电的亲水AA更频繁地出现在序列末端附近；然而，CDRL1的情况正好相反。非电荷亲水AA优先位于CDRL1的前端。CDRH3序列显示出最大的长度多样性和最高的疏水AA(脂肪族和芳香族)频率。每个CDR区域中单个AA的频率如图5所示。图5. 专利中HER2单抗序列标识的频数新兴的潜在专利越来越多的专利涉及新技术，这可能代表着HER2生物制品研究和开发的新未来。首先，HER2阳性的乳腺癌 HER2阳性的乳腺癌容易转移，特别是在脑部。因此，具有穿透血脑屏障能力的HER2靶向生物制品在最近的专利申请中得到了覆盖。例如，携带有效载荷的HER2抗体被用于治疗HER2阳性脑转移 HER2阳性脑转移患者(WO2020023300A1)。纳米体，也与常规单抗相比，被称为重链抗体(VHH)的结构更小，也被用于针对HER2阳性癌症 HER2阳性癌症脑转移的治疗(EP3718574A1)。其次，由于疾病病因和病理的复杂性，HER2生物制品的工程已经朝着多功能方向发展。因此，在最近的专利申请中发现了双特异性或多特异性生物制品，如双特异性CAR-T(CN113651893A)和双特异性ADC(US20220008548A1)。第三，药物联合疗法经常出现在HER2生物制品专利中。值得注意的是，在最近的专利中出现了具有新型的药物组合，如HER2靶向CAR-T与IL-6 siRNA(WO2021036247A1)、HER2靶向CAR-T与溶瘤病毒(CN111676199A)。与放射免疫疗法相结合的HER2生物制品也出现在专利申请中(US20210145988A1)。小结在过去的几十年里，HER2专利出版物的数量持续增长。随着生物工程技术的进步，HER2生物制品疗法在世界范围内的专利申请中表现突出。除了单抗和ADC，新的生物制品，如多特异性抗体、细胞疗法、溶瘤病毒和各种组合正在蓬勃发展，这或许代表着HER2生物制品疗法的新趋势。