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迷茫的
GM-CSF
单抗
2022-11-08
·
生物制药小编
抗体
免疫疗法
细胞疗法
并购
合作
此前,
葛兰素史克(GSK)
(10月27日)宣布,由于一种治疗类
风湿性关节炎(RA)
的实验性单克隆抗体疗法
Otilimab
在三期临床试验ContRAst-3中的未能达到主要终点后,该公司将终止该疗法的开发。事实上对于近一年多以来
GM-CSF
单抗的失败,这已经不是第一次。被诅咒的GM-CSFGM-
CSF
抗体目前主要应用于治疗
COVID-19
的细胞因子风暴和
RA
这两项疾病,而此前对于
Otilimab
的临床开发也主打这两个方向。先前的临床ContRAst-1和ContRAst-2虽然到达了ACR20的主要终点但不足以改变患者的治疗方案,而此次ContRAst-3则在目前针对大分子DMARD和/或
JAK
抑制剂没有足够响应的患者也失败了,这意味着在
RA
临床中较为彻底的失败。考虑到此前
Otilimab
已经在新冠上未达统计学意义的主要终点,此次放弃RA基本等于放弃
Otilimab
了。事实上,这一现象不仅仅在
Otilimab
这一家的GM-
CSF
抗体上。目前除了两家国内公司的
STSA-1005
和
TJM2(TJ003234)
之外,GM-
CSF
抗体在这两项适应症上的临床几乎沦陷。就比如
Mavrilimumab
,目前
Kiniksa Pharmaceuticals
只打算开发其
罕见心血管疾病
中的应用,尽管在
RA
和
巨细胞动脉炎
中的效果都不错,都在II期到达了终点,然而这家公司也没有将其推进到III期的打算。而拥有
KB003
的
KaloBios
不仅临床失败,就连
KaloBios
这家公司本身都因为很著名的Martin Shkreli案件而破产了。图:Martin
ShkreliMORAb-022(Gimsilumab)
的命运较为坎坷,最开始由
Morphotek
研发,但随后被
卫材
收购,而
卫材
又将商业权限交给了
Roivant Sciences
,
Roivant Sciences
曾试图将新冠和
强直性脊柱炎
作为适应症,但在新冠II期临床没有披露结果后,在该公司的官网上就找不到
Gimsilumab
的管线了,很可能已经被雪藏或弃用。同样曾在
安进
、
武田
分别接手过的
Namilumab
(
MT-203
;
AMG-203
;
IZN-101
),目前的开发公司
Kinevant Sciences
仅将
结节病
作为适应症开发方向发展。预计2024年将获得营业数据。
Humanigen
公司的
Lenzilumab
在胸科发表同行评审的出版物上的数据曾一度表明,支持在新冠早期治疗中应用
Lenzilumab
,但最终其临床结果仍旧认为无法证实其新冠上的临床益处。目前其临床适应症已经改为相当偏门的NRAS、
KRAS
和
CBL基因突变的高危慢性粒单核细胞白血病
。而受此影响,
Humanigen
公司的股价已经从巅峰时期的23美元跌至现在的0.14$,市值仅为1450多万美元,面临摘牌的风险,更因证券欺诈而被投资者集体诉讼至法院。那么如果抛开新冠和
RA
这两项适应症,在其他领域也可能有GM-CSF的用武之地。
GM-CSF
CSF
还有哪些可能应用?如果从机制入手,
GM-CSF
的异常表达会导致过度的
炎症
、
疼痛
、趋化和组织损伤,并促进其他致病细胞因子的产生,“
GM-CSF
网络”通过持续和过度活跃的
炎症
反应,促进疾病。该网络是一个正反馈回路,涉及单核核细胞/巨噬细胞、TH细胞和邻近细胞群体之间,相互分泌
GM-CSF
和促炎细胞因子/趋化因子,该网络的细胞因子中最显著的是
IL-1
、
IL-6
和
TNF
,它们已成功地靶向于各种
炎症性疾病
。
GM-CSF
促
炎症
效应参与了一些列
炎症性疾病
:
COVID-19
的急性呼吸窘迫,
CRS
,
噬血细胞淋巴组织细胞增生症(PHP)
,
移植物抗宿主病(GVHD)
,
心血管疾病
。产生
GM-CSF
的Th细胞被发现参与了多种
自身免疫性疾病
。既然抛开了
COVID-19
,那么剩下的
炎症
相关疾病仍然有可以用武之地。扩展阅读:
GM-CSF
CSF
:
风湿性疾病
、新冠CRS、抗体药物从
CRS
方面来看,将GM-
CSF
抗体应用于CAR-T临床,以减少
CRS
的尝试并非没有,此前
Yescarta
(Axi-Cel)就与
mavrilimumab
展开了协同临床,虽然因为Kite投资组合策略审查影响了计划的试验而导致合作中止,但其可行性仍然存在。例如,近期
Humanigen
也宣布正在探索
lenzilumab
作为
CD19
靶向CAR-T细胞疗法相关
炎症
的治疗方法,并正在探索
lenzilumab
在其他
炎症
疾病中的有效性,如接受异基因造血干细胞移植、
嗜酸性哮喘
和
类风湿性关节炎
患者的
急性移植物抗宿主病
。小编总结总体而言,
GM-CSF
需要找到一个合适的定位,例如和其他药物联用等等,寻找到贴合
GM-CSF
的正确定位。参考来源:
葛兰素史克
:GM-
CSF
抗体三期临床疗效有限,终止开发 医药笔记
GM-CSF
CSF
功能、
炎症
、抗体药物Achuthan AA, Lee KMC, Hamilton JA. Targeting
GM-CSF
CSF
in inflammatory and autoimmune disorders. Semin
Immunol
. 2021 Apr;54:101523. doi: 10.1016/j.smim.2021.101523. Epub 2021
Nov 12
. PMID: 34776300.各个公司财报
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机构
Amgen, Inc.
GlaxoSmithKline, Inc.
Humanigen, Inc.
[+6]
适应症
疼痛
自身免疫性疾病
风湿性疾病
[+13]
靶点
GM-CSF
CSF
JAK
[+5]
药物
奥替利单抗
STSA-1005
普那利单抗
[+8]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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