Lenzilumab

摘要： 综述目的—嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种免疫疗法，在治疗B细胞恶性肿瘤患者方面取得了巨大进展。然而，这种疗法的显著疗效并非没有显著的安全问题。在这里，我们将回顾与CAR-T细胞疗法相关的独有且可能危及生命的毒性，以及它们与治疗疗效的相关性。 近期发现—目前，CAR-T细胞疗法已获批用于治疗B细胞复发或难治性白血病和淋巴瘤，以及最近的多发性骨髓瘤（MM）。在这些不同的疾病中，根据患者群体和疗法，它已导致出色的完全缓解率和总体反应率。尽管疗效前景看好，CAR-T细胞疗法仍与显著的副作用相关；最值得注意的两种毒性是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。CAR-T诱导的毒性的治疗是支持性的；然而，随着更高级别不良事件的发生，以托珠单抗（一种IL-6受体抗体）和类固醇作为标准实践的毒性导向治疗。总体而言，疗效和疗法的毒性之间存在仔细的风险-效益平衡。挑战在于CAR-T相关毒性的基本病理生理学，这依赖于CAR-T细胞的激活。 总结—为了实现对疗法的有效响应，预期会有一定程度的毒性，并且治疗的某些方面也与毒性相关。随着在新的CAR研究和批准方面的进展，新的毒性导向治疗和毒性限制构建将成为关注的焦点。 引言  在过去二十年中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的发展在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了巨大进展。CAR-T细胞疗法利用工程化T细胞靶向过度表达的肿瘤细胞表面抗原。CAR-T细胞通常是自体的，但也可以来自异体供体。T细胞被设计为表达CAR，这是一种合成受体蛋白，允许T细胞靶向特定抗原。在第一代CAR的基础上，更高代CAR构建体已纳入共刺激域，这增加了T细胞的持久性和抗肿瘤活性。目前，美国有六种FDA批准的CAR-T细胞疗法在使用中，并且有许多正在进行的临床试验评估CAR-T细胞疗法在多种疾病中的应用。 目前批准的治疗方法已导致跨疾病组患者的出色反应率，并导致了持久的疾病缓解。然而，治疗有其独有和严重的副作用，最值得注意的是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（图1）。在评估患者的潜在益处时，疗效和相关毒性之间存在风险-效益平衡。这种风险-效益由于许多与治疗相关的毒性与免疫和CAR-T细胞激活有关而变得复杂。本综述重点关注当前CAR-T细胞疗法的疗效和毒性及其当前限制。我们还将额外回顾治疗障碍和毒性导向治疗。 图1、毒性与疗效平衡在CAR-T细胞疗法中。插图展示了免疫和CAR-T细胞激活导致肿瘤死亡、细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性，以及相关病理生理学的概述。IL，白细胞介素；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；MIP-1b，巨噬细胞炎症蛋白-1b。图表使用BioRender.com创建。 治疗效果和障碍  CAR-T细胞疗法目前FDA批准用于治疗急性淋巴细胞性白血病（ALL）、大B细胞淋巴瘤（LBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和多发性骨髓瘤（MM）。在本文后面，我们将描述特定的CARs，以及它们的相关疗效和毒性。目前，CAR-T细胞疗法的疗效存在几个限制，这是最近研究的焦点。这些限制包括靶向/肿瘤靶向、抗原逃逸和CAR-T细胞功能障碍。由于CAR旨在识别特定抗原，根据正常细胞上目标抗原的表达程度，这可能导致正确抗原在健康组织上的靶向/肿瘤靶向。目前正在进行有关调节CAR亲和力的研究，以便检测具有高抗原密度的肿瘤细胞，而不是具有较低抗原密度的正常细胞。另一个限制治疗效果的限制是抗原逃逸，其中癌细胞上的抗原表达通过下调或突变而被减少或消除。抗原逃逸可能导致疾病抵抗和CAR-T细胞疗法后的复发。 最后，肿瘤微环境中的抑制性免疫细胞和细胞因子可能导致T细胞耗竭和死亡，特别是在实体瘤恶性肿瘤中。检查点阻断已成为一种有前途的补充策略，可以帮助潜在地逆转CAR-T细胞的抑制并提高持久性。 治疗毒性  细胞因子释放综合征  CRS是与CAR-T细胞疗法相关的最常见不良事件（AEs）之一，其症状范围可以从轻微到危及生命。CRS可以从轻微的输注反应和发热发展到包括低血压、毛细血管渗漏和终末器官功能障碍的全身症状。在试验中使用了几个毒性评分系统，这使得研究之间的毒性比较复杂；然而，美国移植和细胞治疗协会（ASTCT）最近的指南帮助建立了CRS和ICANS的共识分级系统（1-4级）。 CRS发展的基本病理生理学源于T细胞在CAR上的抗原结合后的激活。这种激活导致CAR-T细胞自身和其他免疫细胞产生的几种细胞因子和趋化因子的增殖和释放。最常报告的升高的细胞因子是白细胞介素（IL）-6、IL-8、IL-10、干扰素（INF）-γ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞炎症蛋白-1β和单核细胞趋化蛋白-1。IL-6是CRS的关键介质，并构成了以托珠单抗为基础的CRS导向管理的基础，托珠单抗是一种单克隆抗体，可阻断通过IL-6受体的信号传导。已发现预测CRS的因素包括较高的肿瘤负担、淋巴细胞耗竭前的血小板减少症、在CAR-T制造期间未能选择CD8 +记忆细胞以及使用环磷酰胺和氟达拉滨进行淋巴细胞耗竭。CRS的诊断是临床的，可以根据发热、低血压和低氧的存在进行分级。在监测CRS时，通常会定期获得C反应蛋白、铁蛋白、D-二聚体、纤维蛋白原水平和甘油三酯。 ICANS  CAR-T细胞疗法后的神经毒性范围可以从脑病到癫痫发作、迟钝和可能的死亡。非典型发现可以包括短暂的失语症、面瘫、肌阵挛和半侧面部痉挛。ICANS的病理生理学了解甚少，神经系统事件可能独立于与CRS相关的毒性发生，这突显了两种情况之间至少存在一些潜在的病理生理差异。然而，通常在CRS症状中观察到神经毒性。内皮细胞激活在神经毒性中被认为起着相当大的作用，其中增加的血脑屏障（BBB）通透性允许促炎细胞因子，包括IFNγ，以及CAR-T细胞进入中枢神经系统（CNS）。 之前，包括年老、骨髓疾病负担、使用氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞耗竭、预先存在的神经系统疾病，以及重要的是CRS的存在和严重程度等因素已被发现是ICANS发展的潜在风险因素。体格检查对早期ICANS检测至关重要，其中需要仔细评估注意力不集中和语言缺陷。 毒性导向治疗  对于大多数患者来说，毒副作用的管理主要依赖于支持性治疗、托珠单抗和类固醇。托珠单抗是一种IL-6受体拮抗剂，用于风湿性疾病，并广泛用于CAR-T输注后的CRS治疗。使用托珠单抗所需的毒性水平因中心而异，但通常3级或更高症状是常见的阈值。对于对托珠单抗有抵抗性的CRS患者，通常会给予系统性皮质类固醇；然而，由于可能降低治疗效果，需要谨慎。对于神经毒性的治疗，托珠单抗通常无效，这可能是由于抗体无法穿过血脑屏障。一般来说，神经毒性用系统性皮质类固醇和必要时的抗癫痫药物治疗。地塞米松通常是首选药物，因为它具有很高的CNS穿透力。也研究了预防性皮质类固醇和托珠单抗的使用，但这并不是标准做法。其他已研究并通常保留用于难治性CRS的药物包括西妥昔单抗（抗IL-6）、依替卡普（抗TNF）、英夫利昔单抗（抗TNF）和阿那卡林（抗IL-1）。目前正在进行针对由活化的CAR-T和髓系细胞产生的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的研究，GM-CSF可以导致髓系细胞的激活、扩增和细胞因子产生。Lenzilumab是一种能够中和GM-CSF的人源化单克隆抗体，临床前研究表明，它可以预防CRS和神经毒性，同时增强CAR-T抗肿瘤效果。ZUMA-19研究（NCT04314843）正在进行中，以评估lenzilumab在提高CAR-T细胞疗法安全性方面的潜在疗效。最后，预防毒性的一个最重要但经常被忽视的方面是仔细选择患者。在CAR-T细胞疗法的关键临床试验中，实施了严格的与安全相关的资格标准，这些标准应在现实世界环境中选择患者进行治疗时考虑。 当前批准疗法的疗效和毒性  这里，我们将回顾当前批准的CAR-T细胞疗法的疗效和毒性，这些在表1中进行了总结。 CART-19在急性淋巴细胞白血病中的应用 CD19是一种细胞表面蛋白，通常限于B细胞及其前体细胞，并且被大多数B细胞恶性肿瘤表达。Tisagenlecleucel和brexucabtagene autoleucel是针对CD19的CAR-T（CART-19）细胞疗法，已获批用于治疗复发/难治性（rel/ref）ALL。 最初的单中心1-2a期研究使用tisagenlecleucel治疗复发/难治性B细胞ALL患者，显示出有希望的结果，CR率为93%，长期疾病控制，这促使进行了2期多中心试验（ELIANA）。在接受tisagenlecleucel输注的75名患者中，ORR和CR率分别为81%和60%。6个月和12个月的无事件生存率分别为73%和50%。在毒性方面，CRS发生率为77%，神经系统事件为40%。3级或更高级别的CRS和神经毒性分别发生在46%和13%的患者中。在CRS患者中，48%接受了tocilizumab治疗，神经系统事件通过支持性治疗管理。Brexucabtagene autoleucel（KTE-X19）是另一种CART-19细胞疗法，其生产过程去除了循环的表达CD19的恶性细胞，这降低了体外CAR-T激活和耗竭的潜力。2期ZUMA-3试验评估了KTE-X19在复发/难治性成年患者中的ALL，其中71名患者接受了白细胞去除术。CR或CR伴不完全血液学恢复的比率被发现为71%。在平均随访时间为16.4个月时，所有接受治疗的患者的无复发生存期为11.6个月。在毒性方面，与ELIANA试验相比，更高比例的患者发展为CRS（89%），3级或更高发现在24%。此外，60%的患者发生了神经系统事件，其中25%有3级或更高事件。研究的作者还指出，他们发现更高水平的CAR-T与神经毒性3级或更高和CRS 2级或更高相关。总共，80%的患者需要tocilizumab，75%需要类固醇，40%的患者接受了升压药。总的来说，尽管队列年龄差异，两种药物都显示出类似的持久疗效，具有类似的毒性概况，但在接受KTE-X19治疗的患者中，神经事件发生的比例更高。 在Anagnostou等人进行的系统评价和荟萃分析中，评估了35项研究，包括953名患者的CART-19细胞疗法用于复发/难治性ALL患者。分析包括18项使用4-1BB共刺激、12项使用CD28共刺激、4项使用第四代和1项使用第三代CART-19细胞的研究。在应用纳入和排除标准后，80%的患者实现了对CART-19细胞输注的CR。在输注后1年，37%的患者无进展，汇总的1年无进展生存期（PFS）在成人和儿童之间没有差异。在毒性评估方面，82%的患者发展为任何级别的CRS，26%发展为3级或更高级别的CRS。关于ICANS，29%的患者发展为任何级别的神经毒性，12%发展为3级或更高级别的神经毒性。作者还指出，与成人患者相比，更高比例的儿童被发现有神经毒性，自体CART-19有更高比例的神经毒性（33%对3%，p = 0.01）与异体CART-19细胞疗法相比。 CART-19在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用 Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）是一种自体CART-19细胞疗法，已获批用于治疗复发/难治性LBCL患者。在1期研究显示良好的临床疗效后，进行了一项多中心2期研究，ZUMA-1，在111名患有难治性DLBCL、原发性纵隔B细胞淋巴瘤和转化性FL的患者中进行。作者发现axi-cel在101名接受治疗的患者中实现了82%的ORR和54%的CR率。平均随访15.4个月时，40%的患者持续CR，18个月时的OS为52%。在毒性方面，93%的患者发现有CRS，13%有3级或更高级别的发现。64%的患者发生了神经毒性，其中28%有3级或更高级别的事件。43%的患者接受了tocilizumab治疗，27%接受了糖皮质激素治疗以管理毒副作用。作者进一步强调，他们没有观察到使用tocilizumab和糖皮质激素与总体反应之间的关联。Locke等人提出了ZUMA-1研究的2年随访数据，显示中位持续时间为11.1个月，没有额外的治疗相关严重不良事件。与现实世界的研究相比，发现了类似的疗效和毒性率。Nastoupil等人发表了来自美国淋巴瘤CAR-T联盟的多中心回顾性研究结果，在275名接受axi-cel治疗的患者中，包括43%不符合ZUMA-1资格的患者。研究发现，ORR为82%，CR率为64%，平均PFS为8.3个月，随访12.9个月。此外，观察到类似的安全概况，3级及以上CRS和神经毒性分别出现在7%和31%的患者中。62%的患者使用了tocilizumab，55%需要皮质类固醇。另一项包括122名患者的多中心现实世界研究，其中62%不符合ZUMA-1的条件，观察到与试验相比类似的总体反应率（70%）和CR（50%）。然而，作者确实报告说，符合ZUMA-1条件的患者与不符合ZUMA-1条件的患者相比，疗效有所提高（CR、反应持续时间、总生存率、无进展生存率和无事件生存率），并且安全性结果表明，3级或更高级别的CRS和神经毒性的发生率与ZUMA-1相当，分别为16%和35%。毒性导向治疗涉及66%的患者使用托珠单抗，53%的患者使用类固醇。一项针对axi-cel的上市后研究评估了其批准后安全性和有效性，由国际血液与骨髓移植中心进行，并在2019年美国血液学会会议上提出。在453名接受治疗的患者中，平均随访6个月，ORR为70%，CR率为52%。任何级别的CRS出现在83%的患者中，14%的患者有3级或更高级别的发现。70%的患者使用了托珠单抗，26%的患者使用了皮质类固醇，1%的患者使用了西妥昔单抗。61%的患者出现了神经系统事件，其中一名患者因脑水肿死亡。总的来说，axi-cel为LBCL患者展示了出色的疗效结果，现实世界的研究显示与关键的ZUMA-1试验相比具有类似的安全性和有效性。 JULIET试验评估了tisagenlecleucel在93名成年复发/难治性DLBCL患者中的疗效，这是一项国际多中心2期研究。疗效结果显示，ORR和CR率分别为52%和40%。12个月无复发生存率在CR患者中分别为65%和79%。CRS的发生率在58%，3级或更高级别的发现在22%的患者中。任何级别的神经系统事件发生在21%的患者中，12%的患者有3级或更高级别的并发症。14%的患者需要托珠单抗，10%的患者同时接受了托珠单抗和糖皮质激素。最近获批的lisocabtagene maraleucel（liso-cel）是一种自体CART-19细胞疗法，在一项多中心、无缝设计的研究（TRANSCEND NHL 001）中评估了复发/难治性成年LBCL患者。在256名接受疗效分析的患者中，观察到73%的ORR，其中53%的患者实现了CR。CRS在42%的患者中发生，其中3级或更高级别的CRS在2%。神经系统事件在30%的患者中发生，其中10%的患者有3级或更高级别的症状。 总的来说，评估tisagenlecleucel和liso-cel的两项试验揭示了强大的疗效，liso-cel显示出有利的安全性概况，3级或更高级别的CRS和神经毒性的发生率较低。 最近，还对axi-cel（ZUMA-7）、tisagenlecleucel（BELINDA）和liso-cel（TRANSFORM）作为LBCL二线治疗进行了研究。三项试验都以无事件生存期作为主要终点。3期Zuma-7试验将患者随机分配接受axi-cel（n = 180）或标准二线治疗（n = 179）。Axi-cel在24个月无事件生存期方面表现更优（41%对16%），与标准治疗相比，3级或更高级别的不良事件（91%对83%）相似。3级或更高级别的CRS发生在6%的患者中，21%的患者在axi-cel组发生了神经系统事件。3期BELINDA试验评估了tisagenlecleucel（n = 162）与挽救化疗和自体造血干细胞移植（n = 160）（标准治疗）在对一线治疗耐药或在12个月内进展的侵袭性淋巴瘤患者中的比较。作者发现tisagenlecleucel并不比标准挽救疗法更优越，两组的中位无事件生存期均为3.0个月。3级或更高级别的不良事件在tisagenlecleucel（84%）和标准治疗组（90%）中相似。在tisagenlecleucel组中，3级或更高级别的CRS或神经毒性的发生率较低，分别为5%和2%。在3期TRANSFORM试验中，患者被随机分配接受liso-cel（n = 92）或标准治疗（n = 92），后者包括挽救免疫化疗，然后是高剂量化疗和自体干细胞移植在有反应的患者中。在平均6.2个月的随访后，liso-cel组的中位无事件生存期更高（10.1对2.3个月）。3级或更高级别的不良事件在liso-cel（92%）和标准治疗（87%）组中相似。3级或更高级别的CRS和神经系统事件分别在liso-cel组的1%和4%的患者中发生。总的来说，这些试验引发了将CAR-T疗法更早地引入治疗算法的问题；然而，需要进一步的长期数据来评估安全性和成本效益。ZUMA-7和TRANSFORM试验中CART-19作为二线疗法的疗效与BELINDA试验相比的差异令人感兴趣，可能与几个因素有关，包括患者选择和制造时间。 CART-19在套细胞淋巴瘤中的应用 单组、多中心、开放标签、2期ZUMA-2试验评估了KTE-X19在复发/难治性MCL患者中的疗效，这些患者之前曾接受过布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗。在60名患者中评估KTE-X19的疗效，ORR为93%，其中67%的患者实现了CR。在12个月时，OS和PFS分别为61%和83%。所有接受治疗的患者至少有一个AE，其中91%的患者观察到CRS，63%的患者发生了神经系统事件。在CRS患者中，15%观察到3级或更高级别的发现，59%的患者使用托珠单抗治疗，22%的患者接受了糖皮质激素治疗，16%的患者接受了升压药。3级或更高级别的神经毒性报告为31%，其中26%的患者接受了托珠单抗，38%的患者接受了糖皮质激素治疗，一名患者需要包括脑室造口术在内的多模式治疗。最近，一项现实世界的研究对39名患者进行了评估，这些患者接受了KTE-X19治疗复发/难治性MCL。在33名接受输注的患者中，观察到91%和79%的ORR和CR。此外，在输注后12个月，OS和PFS分别为61%和51%。关于毒性，91%的患者发展为CRS，3%的患者有3级或更高级别的发现。64%的患者发展为神经毒性，36%的患者发展为3级或更高级别的症状。总的来说，这项现实世界的调查显示出与ZUMA-2试验相比类似的治疗反应和神经毒性发生率；然而，3级或更高级别的CRS发生率较低。需要进一步的研究来建立疗效和安全参数，特别是在更长时间的随访中。 CART-19在惰性淋巴瘤中的应用 在ZUMA-5试验中，axi-cel在复发/难治性FL和MZL患者中进行了测试。在104名符合初步分析条件的患者中（84名FL和20名MZL），ORR为92%，74%的患者实现了CR。在18个月的随访中，估计的PFS和OS分别为66%和87%。在毒性方面，82%的患者报告了CRS，59%的患者发生了神经系统事件。3级或更高级别的CRS和神经系统事件分别出现在7%和19%的患者中。50%的CRS患者使用了托珠单抗，18%的患者使用了皮质类固醇，5%的患者使用了升压药。在患有惰性非霍奇金淋巴瘤的患者中，ZUMA-5试验展示了与其他试验相比类似的疗效，但整体上CRS和神经毒性的高级别发生率较低。总的来说，看到了一个非常持久的反应，具有合理的安全性概况，突出了该治疗对复发/难治性FL和MZL患者的潜力。在评估复发/难治性FL患者中的tisagenlecleucel的2期ELARA试验中，94名疗效可评估患者中，ORR和CR分别为86%和69%。安全性概况是有利的，CRS发生在49%的患者中，但没有患者有3级或更高级别的发现。此外，37%的患者观察到神经毒性，只有3%的患者有3级或更高级别的事件。ELARA试验中展示的有希望的疗效和毒性概况导致了tisagenlecleucel对复发/难治性FL患者的批准。 BCMA-CART在多发性骨髓瘤中的应用 B细胞成熟抗原（BCMA）是一种在B细胞增殖中起重要作用的细胞表面蛋白，在MM中的异常浆细胞上高度表达。Idecabtagene vicleucel（ide-cel）是一种针对BCMA的CAR-T（BCMA-CAR-T）细胞疗法，最近获批用于治疗复发/难治性MM[21]。在KarMMA试验中接受ide-cel治疗的128名患者中，ORR为73%，CR率为33%。平均随访时间为13.3个月，中位PFS为8.8个月。84%的患者报告了CRS，5%的患者出现了3级或更高级别的CRS。18%的患者观察到神经毒性，3%的患者有3级或更高级别的发现。最近，FDA批准了ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）用于治疗复发/难治性MM。Cilta-cel表达两种针对BCMA的单域抗体。该研究是一项单臂、开放标签的1b/2期研究，共有113名患者入组。在疗效方面，观察到了97%的卓越ORR，67%的患者达到了CR。12个月的PFS和OS率分别为77%和89%。几乎所有患者（95%）都发生了CRS，但只有5%的患者有3级或更高级别的症状。21%的患者发生了神经毒性，10%的患者有3级或更高级别的毒性。总的来说，这两种BCMA-CAR-T细胞疗法都显示出了强大的反应，cilta-cel的CR率更有希望。两种疗法都有出色的安全性概况，很少有患者出现严重的CRS和神经毒性症状。 平衡疗效和毒性  评估新CAR-T细胞疗法潜力的一个困难方面是平衡治疗的疗效和毒性。挑战在于CAR-T相关毒性的基本病理生理学，这依赖于CAR-T细胞的激活。为了实现对治疗的有效反应，预期会有一定程度的毒性，毒性也与高CAR-T扩增相关。治疗的某些方面也与毒性相关，例如使用淋巴细胞耗竭方案。淋巴细胞耗竭对于为CAR-T细胞疗法创造有利的免疫环境很重要；然而，它可能导致更大程度的CRS。最近的回顾性数据发现，使用bendamustine进行淋巴细胞耗竭，然后进行tisagenlecleucel治疗，在与fludarabine/cyclophosphamide相比，具有相似的疗效，并降低了CRS、神经毒性、血液毒性和感染的发生率。这些数据表明，某些淋巴细胞耗竭方案可能比其他方案具有更好的安全性概况。另一个值得关注的方面是检查点阻断的添加，这可以使肿瘤微环境对CAR-T细胞更有利，并提高疗效，但也可能导致更大的治疗相关毒性。 在CAR-T细胞疗法中，疗效和毒性之间通常似乎存在权衡。在许多旨在提高CAR-T疗效的临床前研究中，已经在CAR构建体中构建了额外的组件，包括双重抗原靶向CAR、膜结合细胞因子、共刺激分子和免疫检查点抑制剂。虽然这些策略提高了CAR-T增殖、持久性和细胞毒性，但过度活跃的CAR-T细胞的安全性问题仍然令人关注。已经采用了许多策略通过远程控制CAR-T细胞凋亡来产生更安全的CAR-T细胞。自杀基因触发表达转基因的CAR-T细胞的药物激活凋亡。在CAR-T细胞上表达的选择标记允许使用中和抗体特异性地消融CAR-T细胞。然而，这些大多是不可逆转的方法，也终止了CAR-T治疗效应。 对CAR-T细胞疗法缺乏持久反应和治疗相关毒性进展已与活化的单核细胞、M2极化的巨噬细胞和髓源性抑制细胞有关。因此，针对髓系细胞和与髓系细胞相关的细胞因子的策略可能特别有助于同时改善CAR-T细胞功能障碍和毒性。GM-CSF对髓系细胞激活至关重要。GM-CSF阻断的临床前研究结果表明，可以预防CRS并减少神经炎症，并且还增强了来自患者衍生的异种移植模型中的CAR-T抗肿瘤活性。BTK抑制剂ibrutinib在与CAR-T细胞疗法同时给药时也显示出降低CRS发生率并改善临床结果，可能由于对髓系细胞的影响以及对T细胞的直接调节。需要对髓系细胞在CAR-T疗效和毒性方面的作用进行更多研究，以开发新策略来克服成功的CAR-T细胞疗法面临的这两个主要障碍。 结论  总的来说，批准将CAR-T细胞疗法用于复发/难治性血液系统恶性肿瘤患者为先前无法治愈的疾病患者带来了巨大益处。然而，这种益处并非没有仔细平衡治疗的疗效和相关的独特毒性。迫切需要开发新的毒性导向治疗和低毒性构建，这些不会影响治疗效果。随着新CAR-T细胞疗法的发展，临床试验应继续在评估患者的潜在临床适用性时同时评估疗效和毒性。 识别微信二维码，添加细胞基因研究圈小编 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(wibplib@126.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。