Full-Life：偶联药物赛道独辟蹊径，聚焦RDC药物研发

2022-07-14

诊断试剂AACR会议创新药放射疗法抗体药物偶联物抗体小分子药物并购免疫疗法合作ASCO会议

创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。根据医药魔方PharmaInvest数据库，过去几年，每年都有数百家致力于各类创新疗法开发的公司在资本的支持下开启新药研发征程，且这种创新驱动的新药研发热潮在未来几年，甚至几十年有明显的延续之势。医药魔方《创星》栏目，根据PharmaInvest独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。19世纪后期，当人们仍在乘坐马车旅行并用蜡烛照明时，科学家便已经发现了例如铀和镭等放射性元素，在他们注意到这些放射性元素发出的能量辐射可以灼伤皮肤后，便不断探索将其应用于治疗癌症的可能性。20世纪中叶，科学家开始将辐射用于医学，近些年来，一种不同形式的核医学正悄然兴起，与以往放射疗法无差别杀伤正常细胞与癌细胞不同的是，放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）将靶向癌细胞的抗体或小分子与放射性核素连接，通过连接不同的放射性核素，可实现对癌细胞显影示踪或靶向治疗的效果，成为核医学的后起之秀。与抗体偶联药物（ADC）不同的是，RDC药物承载的药物是放射性核素，以Pluvicto为例，其治疗原理是Pluvicto在附着PSMA阳性癌细胞后被吸收，进入癌细胞后释放出辐射破坏和杀伤PSMA阳性癌细胞和附近细胞。RDC药物的最大优势在于“诊疗配对”，即根据所使用放射性核素不同，可在同一靶向配体上搭载正电子核素（如68Ga、64Cu和18F等）用于放射显影示踪或搭配α或β粒子（如177Lu、213Bi等）用于精准靶向治疗；其次，由于放射性核素起效过程中不涉及连接臂的断裂，一定程度上提高了RDC药物的体内稳定性和安全性；另外，对于实体瘤的治疗，若使用小尺寸抗体（如单域抗体）偶联放射性核素，其小尺寸和良好的组织穿透能力，对于肿瘤的监测或治疗都可能提供潜在的优势。Pluvicto靶向治疗机制（来源：ASCO 2021）目前，针对RDC药物的开发更多着眼于其在诊断试剂和示踪剂方面的应用，而治疗性RDC药物只有诺华的Pluvicto (177Lu-PSMA-617)和Lutathera（Lutetium Lu-177 Dotatate）获批上市。根据医药魔方NextPharma数据库，Lutathera自上市以来，全球销售额已从2018年的1.67亿美元增至2021年4.75亿美元，由此可见，RDC药物有望成长为一个全新的热点赛道。以往，国内核医学产业受放射性核素产能和品种不足的影响发展较缓，但2021年6月八部委《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》的发布，将有利于我国医用放射性核素的长期发展和医院核医学科的建设，除了中国同辐和东诚医药两家巨头企业外，国内涌现的大量研发型企业也在奋起直追，不断填补核药上大部分空白，如远大医药作为RDC领域的龙头企业，也与ITM和Telix合作，引进了多款RDC药物（如TLX250和TLX101等），在全球的核药领域实现了自己的布局。治疗性RDC药物研发进展（来源：NextPharma数据库）近日，专注于核素偶联药物（RDC）开发的生物技术公司Full-Life（辐联医药）宣布获得3700万美元的A轮融资，本轮融资由红杉中国领投，楹联健康基金、佳辰资本、辰德资本和昆仑资本跟投。此次融资将用于推进其放射性药物肿瘤产品管线以及放射性医用同位素的开发。来源：Full-LifeFull-Life自成立起便很快将发展方向确定为RDC药物的开发，并在其董事会主席孙沛淇的带领下迅速建立起极具竞争力的核心团队。孙沛淇曾担任全球生命科学风投公司Gordian Ventures的合伙人兼首席投资官，专注于孵化技术门槛极高的公司；其作为共同创立者创立的Silicon Therapeutics 成功打造了计算机医药平台并完成了STING激动剂的开发，于2021年4月被Roivant收购，总交易规模达20.5亿美元。Full-Life的首席科学官Ravi Chari博士在ADC和其他递送系统（如靶向小分子和抗体片段）各方面拥有30余年的经验，专注于肿瘤学的治疗，并在顶级科学期刊上发表60余篇出版物，其参与研发的成果Kadcyla®（HER2 ADC HER2 ADC）被FDA批准用于乳腺癌治疗。公司联合创始人兼首席运营官黄仲廉博士在诊断和放射性药物发现方面拥有十余年经验，曾成功推动3种放射性药物进入临床，其中一种已进入临床II期，在Roche和NanoMab等多家大型制药企业和生物技术公司从事临床和发现阶段工作；公司联合创始人兼首席战略官丁航海博士深耕核医学和医疗保健领域，曾任Westinghouse Electric, J and J和GE Healthcare顾问。综合来看，Full-Life的研发团队在偶联药物和放射性药物领域拥有丰富经验，十分契合公司RDC药物的开发需求。公司管理及研发团队（来源：Full-Life）得益于强大的研发及管理团队，Full-Life快速建立起一系列产品管线，根据公司官网介绍，目前已公开披露的靶点包括成纤维细胞活化蛋白（FAP），Claudin18（CLDN 18.2）和鸟苷酸环化酶C（GCC），根据医药魔方NextPharma数据库，国内尚无同靶点RDC药物在研，这也显示出Full-Life的创新力。Full-Life公司管线（来源：Full-Life）其中值得一提的是，从目前治疗性RDC药物研发现状来看，靶点更多聚焦于PSMA和生长抑素受体SSTR，而Full-Life所关注的FAP虽然并非热门，但在肿瘤发生发展中扮演着重要角色。在近90%的上皮原性恶性肿瘤的CAF（肿瘤相关成纤维细胞）中，FAP均有比较明显的高表达，而正常的成纤维细胞中则一般不表达FAP。FAP已被研究证明其升高与肿瘤生长、转移风险增高及不良预后密切相关，并可能是调节肿瘤微环境（TME）的癌症相关成纤维细胞（CAF）的关键标志物，靶向FAP有望作为大多数上皮癌（包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌）的有效泛癌治疗方案。最早使用FAP作为癌症治疗靶点的研究是利用单克隆抗体Sibrotuzumab，以非偶联和131I偶联的形式进行结直肠癌治疗，但遗憾的是，尚无相关临床结果披露，其他针对FAP的治疗方法包括双特异性抗体或抗体片段结构、嵌合抗原受体(CAR) T细胞和抗体药物偶联，目前大多数都处于临床前开发或I期临床试验中。2019年，海德堡大学C. Kratochwil C团队发表在《Journal of Nuclear Medicine》上的一项研究利用68Ga-FAPI对多种肿瘤显像，发现摄取度和图像对比度均较高，为肿瘤表征和治疗奠定了基础。由此来看，FAP在肿瘤的诊断与治疗方面具有极大的潜在应用价值。2021年，Harshad R. Kulkarni团队在《Journal of Nuclear Medicine》上发表的研究再次推动了针对FAP的RDC药物开发，为177Lu-FAP-2286 FAP-2286可用于治疗各种临床无治疗方式可选的晚期肿瘤患者提供了证据。坐实RDC药物领域头把交椅的诺华也继续剑指FAP靶点；拜耳也收购了拥有FAPI成像技术基础的Noria Therapeutics，入场核药领域。综合来看，Full-Life着眼于RDC药物的开发，并且随着研究的深入，未来针对诸如FAP等靶标的放射性药物的开发也必将在相关肿瘤的监测与治疗应用面上得到体现，使更多患者受益，这家公司及其管线未来的发展让我们拭目以待。《创星》系列：Septerna：GPCR药物研发颠覆者，诺奖得主的下一程Ceptur Therapeutics：U1衔接子技术新锐，主攻新一代RNA靶向疗法Kelonia Therapeutics：新一代LVV技术加持，让体内CAR-T走进现实Sionna：开发新型CFTR靶向小分子药物，向百亿美元“重磅药物”发起挑战 Aspen：iPSC挑战帕金森病治疗难题，点燃CNS疾病患者生命之光 Askgene：开发新一代细胞因子药物，带来癌症免疫治疗新突瑞石生物：恒瑞医药布局自身免疫性疾病的关键一步棋 Terremoto：瞄准重磅药物研发突破口——共价药物参考资料：[1]https://www.full-life.com/[2]Kraman M. et al. (2010) Science. 330: 827[3]Kratochwil C. et al. (2019) J. Nucl. Med. 60: 801[4]Harshad KR. et al. (2021) J. Nucl. Med.63: 415-423大礼包：100个新靶点（后台回复靶点，获取相关Excel）AACR资料包（后台回复AACR，获取资料合集）2022 ASCO资料包（后台回复ASCO，获取20份PPT合集）热门推荐：Nature：破案了！CAR-T对实体瘤疗效差强人意的元凶竟是它！陈列平Nature最新综述：深刻反思，PD-1联合疗法临床试验蛋白降解12大热门技术：PROTAC、LYTAC、ATAC、AbTAC、AUTAC、ATTEC……程强点评 | Science长文报道：下一代mRNA疫苗开发关键——LNP点亮“在看”，好文相伴