恒瑞的新管线，瞄准补体

2024-05-14

临床1期siRNA临床申请上市批准

关键提要：迄今为止，恒瑞已经为其补体药物HRS-5965投入了超6千万元。近期，诺华的Iptacopan国内获批上市，用于治疗罕见病。补体药物已从罕见病拓展至常见病，佼佼者包括安斯泰来的IZERVAY和Apellis的SYFOVRE。5月9日，根据CDE，恒瑞医药的补体因子B抑制剂HRS-5965胶囊获批临床。拟用于治疗IgA肾病、特发性膜性肾病、C3肾病 C3肾病和狼疮性肾炎等补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病，以及补体参与介导的溶血性贫血（包括阵发性睡眠性血红蛋白尿[PNH]、非典型溶血性尿毒症综合征、冷凝集素病等）。HRS-5965胶囊可通过抑制补体系统的过度激活，来抑制补体系统介导的溶血。临床前显示该药物在补体介导的溶血模型中起到了显著的抑制作用，且安全性良好。截至目前，恒瑞已经为HRS-5965相关项目投入了超6千万元。且在更早的2023年3月，HRS-5965片也正式从临床前迈入临床试验。所谓的好事成双，莫过于形容近期的补体赛道。4月，诺华的口服补体B因子抑制剂Iptacopan（伊普可泮）胶囊正式登陆中国，用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人患者。而这，距离Iptacopan获得FDA批准该适应症之后，不过四五月时间。根据Evaluate Pharma预计，这款药物能冲刺9.2亿美元的销售峰值。此外，我们也看到了一些前沿疗法的介入。例如圣因生物的靶向补体C3蛋白的siRNA药物SGB-9768，正在新西兰开展Ⅰ期临床试验。所以，补体的吸引点在哪里？补体系统的功能。补体系统是人体的一种自我保护机制，涉及50多个蛋白，这些蛋白主要存在于在血液或淋巴系统中，或者在细胞表面表达。当面对微生物感染、凋亡细胞的威胁时，补体系统需要快速清除这些颗粒物。借助于三种酶级联反应（经典途径、选择性途径、凝集素途径），补体系统被激活从而形成膜攻击复合物。补体系统既是先天免疫的重要组成成分，通过病原体识别、调理和裂解作用清除外来细胞；也会参与调节适应性免疫反应，通过控制关键信号通路和细胞代谢来指导B细胞和T细胞反应的激活与功能。正是由于补体的功能范围广泛，所以它的失衡会导致多种疾病。包括自身免疫系统疾病、慢性溶血性疾病、肾脏疾病、眼部疾病、肿瘤等疾病，例如阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血综合征、重症肌无力、老年性黄斑变性、C3肾小球病 C3肾小球病等。这也意味着，补体可以成为很多疾病的治疗靶点。补体抑制剂分为远端和近端补体抑制剂，前者包括C5补体抑制剂，后者包括C3补体抑制剂、补体旁路途径抑制剂如B因子、D因子、H因子类似物等。C5补体抑制剂是目前较为成功、应用也较广泛的补体靶向药物，也是最早被证实的一个临床补体靶点。2007年，Alexion的C5补体抑制剂Eculizumab（依库珠单抗）获得FDA批准用于治疗罕见病PNH，至此开启了补体抑制剂的开发大门。Eculizumab在多种罕见病中均有涉猎。2019年，其年销售金额达到39.5亿美元。而这无疑，对安斯利康于2020年以390亿美元的价格收购Alexion的交易有促进作用。此后的多款补体抑制剂，也是从PNH或其他罕见病切入。如第二款C5补体抑制剂Ravulizumab的第一个适应症为PNH；第一款C3补体抑制剂Empaveli的第一个适应症也是PNH。但补体系统的复杂性、补体系统与疾病之间的相关性等一系列问题，让补体药物的开发存在诸多困难。目前，全球已获批的补体抑制剂大多仍以治疗罕见病为主。那能不能走向常见病呢？答案是可以。2023年2月，FDA批准Apellis的C3环肽抑制剂Pegcetacoplan（SYFOVRE）用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的晚期进行性病变地图样萎缩 (GA)。AMD是老年人群低视力乃至失明的主要原因。全球AMD的总患病率约为8.69%（年龄范围为45-85岁）。预计到204年，患者数量将增长至2.88亿例。换句话说，市场需求并不小。但之后，SYFOVRE出现了7例罕见但严重的不良事件。至少对EMA来说，难以平衡获益和风险的天平，因此选择拒绝Apellis对GA适应症的上市许可申请。无独有偶，2023年8月，基于GATHER1和GATHER2两项为期12月的关键临床Ⅲ期研究的结果，FDA加速批准了安斯泰来的Avacincaptad pegol（IZERVAY），也用于治疗GA。IZERVAY是第二个用于治疗GA的补体药物，也是首个在两项III期临床试验的一个年度主要结论中，显著减少GA进展率（p<0.01）的药物。其主要分析结果表明，最早在六个月时就可以观察到GA进展的减缓，一年内GA增长速度下降达到35%。从罕见病成功向常见病拓展，意味着市场空间与容量将会进一步扩大。也因此，将Apellis的SYFOVRE和安斯泰来的IZERVAY称之为补体赛道上的新星也不为过。2023年，SYFOVRE全年销售额为2.75亿美元；IZERVAY则创造了121亿日元（折合7.7千万美元的营收）。至少对于安斯泰来来说，IZERVAY的销售额还能再上一层。根据其2024年指引，IZERVAY2024年销售额有望达到464亿日元（2.97亿美元）。市场虽已看上去进入蓝海，其空间仍然很大，从罕见病到常见病，仍存在着未满足的临床需求。或许现在进入补体赛道，也为时未晚。参考资料：1.Erin E. West, PhD, Trent Woodruff, PhD,professor, et al. Complement in human disease: approved and up-and-coming therapeutics[J]. Lancet. 2024 Jan 27; 403(10424): 392–405.2.Zelek W M, Xie L, et al. Compendium of current complement therapeutics[J]. Molecular Immunology, October 2019, Volume 114: 341-352.3.Apellis官网.4.安斯泰来中国官网.免责声明“药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。