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下一个潜在国产独角兽的Biotech:
劲方医药
2023-07-10
·
佰傲谷BioValley
引进/卖出
突破性疗法
临床1期
2017年初创的
劲方医药
或许是下一个踏足独角兽俱乐部的Biotech,除了备受各大资本青睐之外,其布局管线的“硬实力”也不容小觑,多条管线处于临床前沿。而该公司不仅License-Out将
CDK9
抑制剂授权了SELLAS生命科学集团,还License-in了
BioLineRx
的
CXCR4
抑制剂motixafortide,此外在国内方面
KRAS
抑制的全球化权益也license-out给了
信达生物
,包括里程碑付款和首付款在内的交易总额可达3.2亿美元,是国内to国内中交易额中创纪录的。而本文将详细分析
劲方医药
的各条自研管线及其优劣。
KRAS G12C
抑制剂竞速
GFH925
(又名
IBI351
)是
劲方医药
研发的一款
KRAS G12C
抑制剂,
GFH925
也可以说是
劲方医药
的众多管线中较为受到瞩目的管线,首先在授权方面就备受国内外大药厂信赖,在国内合作授权给了
信达生物
,而
信达
又有和德国默克的合作临床。在临床进展方面,
GFH925
处于国产
KRAS
抑制剂的临床进展前沿,特别是,国内开发方面先后两种适应症(
KRAS G12C
适用的
非小细胞肺癌
和
结直肠癌
)获得突破性疗法认定。由于
KRAS G12C
抑制剂会遇到耐药性问题,因此寻找可靠的联用治疗方案是解决手段之一。而此前
KRAS G12C
抑制剂的一种可能联用手段
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂遭到了多家大药企如
艾伯维
,
赛诺菲
,诺华,安进的退货或暂停临床。因此另外一种与
EGFR
靶向药物联用的手段可能相对更适用于
KRAS G12C
抑制剂。目前,
GFH925
正在欧洲与德国默克的合作,将默克的
西妥昔单抗
(
EGFR
单抗)以及
GFH925
进行联用。从通路来看
EGFR
属于
KRAS
的上游通路,一些文献表明
KRAS G12C
的耐药性可能可以通过上游通路的抑制进行克服。同样位于临床开发前列的
加科思
,以及已经有
KRAS G12C
KRAS
G12C上市的
安进
也采用这一方案,这或许是开发
KRAS G12C
KRAS
G12C的可行方案之一。靶点开发困难靶点,安全性致胜
GFH312
是
劲方医药
开发的
RIPK1
抑制剂,也是国内首个获批临床的
RIPK1
抑制剂,适应症为
炎症
领域。无独有偶,此前
百济神州
创始人王晓东院士创立的维泰瑞隆也选择了
RIPK1
作为靶点,因此也是相当具有潜力的靶点。从机制上来看,受体相互作用蛋白激酶(receptor-interacting protein kinase, RIPK)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员。通过抑制RIPK1激酶活性,可以改善各种疾病的小鼠模型中的坏死性凋亡相关的病理,包括
炎性疾病
(例如
结肠炎
和
皮炎
)和
神经退行性疾病
(例如
多发性硬化(MS)
和
肌萎缩性侧索硬化(ALS)
)。问题在于,这一靶点的开发并不简单,无数国际大药企都在此地折戟。例如,
GSK
曾经就
RIPK1
抑制剂开发过两款管线,
GSK3145095
和
GSK2982772
但都因为不明原因暂停,
赛诺菲
/
Denali Therapeutics
试图开发
DNL104
,
DNL747
,可仅仅只是安全性问题,就让人望而却步,出现的肝毒性和脱靶毒性事件不得不终止其开发。不过
GFH312
在I期临床展现出的安全性和耐受性数据较为良好,且实现了在中枢神经系统的充分暴露,为治疗神经系统疾病也提供了证据,期待后续能在多领域再接再厉。
CDK9
抑制剂中潜在的Best-in-class
GFH009
是一款
CDK9
抑制剂,
劲方
自主研发、首个独立递交FDA临床获批项目,而全球目前尚未有
CDK9
抑制剂上市,
GFH009
处于
CDK9
抑制剂临床进展的前列(其他前沿产品例如
阿斯利康
的
AZD4573
,礼来的LY-2857785等等)。在去年4月时,
劲方医药
将大中华区之外的商业化权利授予了SELLAS生命科学集团。这一肯定来源于对方确信
GFH009
具有Best-in-class的潜力:和其他同类型临床研究阶段产品相比,
GFH009
对CDK9蛋白的高选择性抑制有望大大降低毒性并提升疗效。从机制上来看,根据
GFH009
的专利描述研究发现
CDK9
的表达水平或/和激酶活性的异常会引起细胞内多种蛋白表达或/和其mRNA水平异常。已经证实与
肿瘤
密切相关的就有抗凋亡蛋白(如
Bcl-2
)、细胞周期相关调节蛋白(如
cyclin D1
)、
p53
途径相关蛋白、
NF-κB
途径的某些蛋白和以及与
肿瘤
微环境有关的蛋白(如
VEGF
)等。可见
CDK9
是
肿瘤
发生发展过程中关键分子之一。从目前双方合作已披露的信息来看,潜在的联用对象包括
Bcl2抑制剂维奈托克(venetoclax)
Bcl2
抑制剂维奈托克(venetoclax)等药物,有趣的是
SELLAS
自己的肿瘤疫苗GPS的适应症也在
慢性髓系白血病(AML)
上与
GFH009
有所叠加。可以期待该药物的未来更多发展。TGF-β R1小分子抑制剂能否找到前路从专利来看,
劲方医药
的
TGF-β
R1小分子抑制剂GFH018是和
药明康德
旗下的
明德新药
共同研发的,是
礼来
开发的
Galunisertib
的fast-follower。图:
GFH018
的结构尽管
礼来
的
Galunisertib
是目前得到最广泛开发的TGF-β R1小分子抑制剂,但是迄今为止
Galunisertib
仍未上市,一些临床疗效并不理想,例如与O药的疗效不及预期因此被
BMS
束之高阁。尽管前行探索者前途未卜,但
劲方医药
此前与
君实生物
采用
GFH018
联合
特瑞普利单抗
(
PD-1
抑制剂)在
转移性或复发性鼻咽癌
进行临床的数据相对还不错(同比与一些同样线治疗的
PD-1/L1
抑制剂的数据),在40%患者经历三线或以上既往治疗患者中达到了31.3%的客观缓解率,降低了放化疗导致的、伴
TGF-β
致
纤维化
的重症
肺炎
发生率。可以等待中位PFS(无进展生存期)的读出。总结总体来看,目前
劲方医药
的自研临床管线大都处于临床I/II期阶段,
KRAS G12C
抑制剂GFH925进展较快。此外,还在
CDK9
抑制剂GFH009,
RIPK1
抑制剂GFH312展现出了一定较好的势头,期望后续临床数据能够提供更惊艳的数据。参考来源:Ryan MB, Coker O, Sorokin A, Fella K, Barnes H, Wong E, Kanikarla P, Gao F, Zhang Y, Zhou L, Kopetz S, Corcoran RB. KRASG12C-independent feedback activation of wild-type RAS constrains KRASG12C inhibitor efficacy. Cell Rep. 2022 Jun 21;39(12):110993. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110993. PMID: 35732135; PMCID: PMC9809542.Mandal R, Becker S, Strebhardt K. Targeting CDK9 for Anti-Cancer Therapeutics. Cancers (Basel). 2021 May 1;13(9):2181. doi: 10.3390/cancers13092181. PMID: 34062779; PMCID: PMC8124690.公司官网及专利近期热门视频更多精彩视频,尽在
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机构
信达生物制药(苏州)有限公司
Amgen, Inc.
Bristol Myers Squibb Co.
[+16]
适应症
非小细胞肺癌
结直肠癌
炎症
[+10]
靶点
CDK9
CXCR4
KRAS
[+12]
药物
福泽雷塞
SHP2抑制剂(kanaph Therapeutics)
西妥昔单抗
[+12]
标准版
¥
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