GFH-018

虽然行业仍处于寒冬时期，但事实上从去年以来，中国biotech在创新的靶点和机理上不断有新的故事在发生。 2024年，中国在药物靶点研究领域新增295个新靶点。截至今年1月，中国药企在研的创新产品数量较2021年7月增加了近一倍，FIC产品从418个增至836个，增长率为100%。 在过去，创新靶点的实践遵循着“风浪越大鱼越贵”的原则：实力强劲如MNC们进入这片海域也只能接受九死一生的命运，但这也意味着biotech与之达成相关交易的机会更多、利益更大；而现在，随着多学科的技术跟进，虽然失败的故事依然上演着，但成功的案例似乎越来越多了。 “主要是中国和海外BD的通路被打通了。其次就是靶点发现和验证上有了更成熟的平台和途径。比如AI制药，还有临床设计的优化等，其实都增加了新靶点的成功率。”一名一级投资人这样解释中国新靶点研究的突进。 在这种行业整体的加持下，不少曾在历史上宣判“死亡”的靶点近年来再度复苏。 一个比较具有代表性的是靶点IGF-1R。在五年前，针对这一靶点的临床试验多达70多项，但成果为零。随着行业的总结，最终发现问题主要在于患者选择导致的假阳性/假阴性，而非IGF-1R抗体的真实活性。 在对验证方式进行改善之后，IGF-1R靶点在业内卷土重来。2020年，Horizon以此为靶点的甲状腺眼病药物TEPEZZA上市，2022年销售额达到19.66亿美元。国内biotech对这一靶点进行快速跟进，代表企业有信达生物、明慧医药、普乐康医药等，其中信达生物的产品替妥尤单抗已于4个月前获得CDE的上市申请受理。 这一例子也说明了新靶点的另一机会：由于市场足够广阔，即使不去卷FIC，做做Fast Follow甚至me too同样大有可为。跟几年前不同，新靶点领域已经不仅仅是勇敢者获得一切的地方了，对行业风向的敏锐度、临床效率、商业化能力同样可以成为制胜的关键。 1 ADC加持下的抗体靶向革命 从去年到今年，尽管行业环境仍在低谷期，但凭借着一众新靶点，中国biotech的对外BD依然斩获颇丰。2023年中国生物医药企业跨境License-out首付款46.3亿美元，高于过去两年总和。 从新靶点的数量和回报来看，ADC是最能证明其BD潜力的存在。其中的代表是翰森制药授权GSK的两款新药：靶点B7-H4的ADC管线HS-20089，和靶点B7-H3的 ADC管线HS-20093。前者的交易总额达到了15.7亿美元，而后者的超过了17.1亿美元。 这两款靶点同属于B7 家族，特点在于免疫共刺激和共抑制。目前，针对B7-H4、B7-H3开发的药物包括单克隆抗体、双抗、ADC等，单就ADC领域进入临床阶段的药物就有近30款，大部分都在临床前阶段，只有少量冲进了临床2期。 Nectin-4也是从去年开始赚足眼球的潜力靶点。 该靶点的表达部位很多，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌等。同时，在回顾性研究中，Nectin-4的高表达与较差的预后有关，这也意味着它可以用作改善患者预后。 该靶点在中国的biotech中也颇有人气。去年2月，石药旗下子公司巨石生物与Corbus Pharmaceuticals订立Nectin-4 ADC的独家授权协议，合同总金额高达6.925亿美元。除去授权以外，Nectin-4也被一些中国ADC企业视为基石靶点：比如迈威生物，目前全球临床进展第二位，德邦证券认为该产品未来国内多个适应症合计峰值销售有望超 40 亿元。 安斯泰来和辉瑞的Padcev是目前唯一一款靶点Nectin-4的ADC产品。去年12月，FDA批准了Padcev和Keytruda的联合用药疗法，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。该联合疗法是首个获准替代含铂化疗的疗法——这也意味着该联合疗法正式进入一线标准疗法。 公司准备把联合用药的市场策略进行到底，也在不断收获着积极的预期。在Padcev治疗晚期膀胱癌的临床中，使用Padcev的的患者与化疗相比，中位总生存期和中位无进展生存期几乎翻倍。 全球Nectin-4 ADC在研管线 来源：药渡数据 “去看如今比较火的新ADC靶点，其实都是切中了联合用药的脉搏上。不管是Nectin-4还是B7类靶点，都是和预后表达的关系比较密切，解决的都是复发或转移性的临床问题。”上述投资人说。在某种程度上，正是因为这两年ADC领域对于新产品“能做些什么”有了更清醒的定位认知，才成就了如今新靶点的稳定推进。 2 免疫治疗的新篇章 如果说ADC新靶点的发展依托于联合用药的未满足临床需要，那免疫类新靶点的研究，则根植于传统疗法的更新换代。 免疫检查点的阻断疗法经历了三代的发展：第一代以伊匹木单抗为代表，可诱导有效的免疫反应并导致肿瘤消退；第二代以纳武利尤单抗为代表，也就是大名鼎鼎的PD1/PDL1，而第三代，抑制这一免疫检查点可恢复 T 细胞的免疫功能；而到了第三代，研究则集中在新型共抑制受体上。 新一代最具代表性的就是靶点LAG-3。这一靶点上世纪90年代被发现，但在免疫疗法刚兴起时没有受到关注，主要在于当时的临床前数据基本偏负面。这种冷遇一直延续到2022年，BMS 的首款 LAG-3 靶向药 Opdualag 获批上市，用于治疗转移性黑色素瘤 。 一款新药的引爆作用只是一方面。LAG-3以及其它第三代免疫靶点的大火，最主要原因还是老产品的不足。在多年的临床实践中，行业发现第一代及第二代疗法只能覆盖约20-30%的患者。提高免疫检查点抑制剂的治疗效率成为市场再进一步的动力。 目前，全球共有83个LAG-3靶点相关项目正在推进，国内进度较快的管线包括恒瑞SHR-1802，岸迈生物的EMB-02，信达的IBI-110，复宏汉霖的HLX26，科伦的KL-A289等。 在商业化运用方面，biotech们也找到和ADC差不多的一条路，要么是做联合疗法，要么是做LAG-3/ PD-(L)1 的双特异性抗体。针对具体的路线选择，业界其实有过不小争论：LAG-3/PD-1双抗研发的技术壁垒更高，但耐药性潜力比联合用药更好。 从结果来看，双抗的开发难度依然较高。早在2018年，再鼎医药便从MacroGenics公司引进了LAG-3/PD-1双抗Tebotelimab，但根据CDE官网显示，从2022年起该产品目前所有登记的临床试验均处于终止状态。 根据业界推测，再鼎折戟的主要原因可能还是研发进度不及预期。纵观其它想走相同道路的管线，可以发现其临床进度推进较慢，基本上集中在Ⅰ期阶段。而联合治疗走得更快：除了BMS的 PD-1和LAG-3的组合方案被FDA批准以外，默沙东的类似疗法也已经进入Ⅲ期收尾阶段。 处于相似处境的还有靶点OX40：和LAG-3一样，它们都属于单药效果不好，但可以用作补充现有疗法的免疫检查点。因此，如今OX40和抗CTLA-4的联合治疗，也成为免疫2.0中比较热门的研究领域。 3 你方唱罢我登场 就在3个月前，一款曾在业内被寄予厚望的新靶点药物遭遇了暂时的滑铁卢。 6月26日，默沙东和第一三共宣布，其HER3 ADC药物Patritumab Deruxtecan基于第三方生产原因，被FDA延迟批准用于治疗EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌。这也意味着“全球首款HER3产品”要更晚和患者见面了。 上述投资人提到，这一延期大概率不会影响最终的上市结果，但对于市场格局的变化却有至关重要的作用。今年5月，Merus的HER2/HER3双抗产品的上市申请获FDA受理并被授予优先审评资格，有望在今年11月获批准上市，因此最终谁能成为FIC还不好说。 “HER3是国内跟进速度比较快的新靶点，而且出海很成功。关键就是因为在没有首款药物诞生的条件下，各大公司都会把重心放到管线速度上。”目前，国内进展较快的公司包括百利天恒、恒瑞医药、信达生物、映恩生物、宜联生物等，BD合作潜在总金额已经超过90亿美元。 因此，针对新靶点的FIC全球争夺战，也将成为未来中国biotech出海抬高谈判筹码的重要机遇。 类似的，在全球没有相关药物上市的情况下，对新靶点进行布局对于biotech而言始终是一件利大于弊的选择。特别是在传统巨头MNC收缩、其它新兴市场和研发水平逐渐赶上的环境里，biotech们的交易对象选择更加广泛，国内前沿研究的带动效应也可以在整体上增进对药物机制的了解。 比如在业界公认临床难度较大的TGF-β靶点，大MNC如默克就曾经在相关管线上跌了很多跟头，但这并没有阻碍中国biotech继续开发并最终实现出海。 恒瑞的PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体产品在2020年就与韩国DONG-AST公司达成协议，获得1.3927亿美元的交易总额；在2023的ASCO、2023年年末的欧洲肿瘤协会亚洲年会上，管线的口头报告也显示出积极的抗肿瘤活性和安全性。 同时期，其它国内biotech对这一靶点的开发也在不断向前。比如劲方的GFH018联合PD-1抑制剂及同步放化疗的联合疗法，还有正大天晴、君实生物、博锐生物、普米斯生物等近10家企业对PD-L1/TGF-β疗法的开发。 ADC和免疫检查点的成功证明了，只要找对了应用方向，市场可以把腐朽化为神奇；但是在此之前，基础研究和单药验证依然是不可跳过的第一道门槛，行业需要在新靶点中摸索出一条在积累中前进的道路。 靶点的推陈出新是国内biotech往更前沿探索能力延申的体现。 虽然小众的靶点不如以前那般能轻而易举收获投资人和监管的青睐，但某种程度上，这也是中国创新药慢慢走向成熟的一个阶段性的结果：不扎堆、在自己领域里慢慢深耕，然后等风来。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

从2014年Keytruda和Opdivo两款PD-1单抗获批以来，肿瘤免疫疗法（Tumor immunotherapy，IO）已成为肿瘤治疗领域的基石。然而即便如此，IO疗法也只能让部分患者从中获益（单药有效率仅20%-30%），其余大量患者无法产生应答。为了克服检查点抑制剂的耐药性，研究者们做了很多研究，其中转化生长因子（TGF-β）被认为具有克服检查点抑制剂耐药性的潜力。PART.01历久弥新的“双面”靶点——TGF-β事实上，TGF-β于1978年就被发现，是抗体药物领域的老靶点。几十年来，对于TGF-β作用机制的研究不断有新进展，研究人员希望在TGF-β身上，找到肿瘤免疫疗法的新突破口，不过这并不容易。TGF-β信号通路包含多种功能细胞因子，其共有3个亚型，分别为TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。TGF-β通过TGF-β/SMAD（一些转录激活因子）信号通路在细胞增殖、分化、迁移、凋亡、上皮-间质转化（EMT）、细胞外基质沉积以及炎性反应调节等方面发挥重要作用，并参与介导组织与器官的正常生长和发育、机体的免疫反应等生物过程。图1. TGF-β的信号传导机制，来源：参考1值得注意的是，TGF-β信号通路在肿瘤发生过程中表现出双重作用，能够分别扮演着促进肿瘤转移或抑制肿瘤生长的角色。在正常细胞中，TGF-β会诱导如自噬相关蛋白（4EBP1）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）等抑制剂的表达，来抑制肿瘤细胞的增殖。也可以通过促进Bcl-2（细胞凋亡蛋白家族成员之一）、DAPK（细胞死亡相关蛋白激酶）、GADD45b（生长停滞与DNA损伤诱导蛋白）等因子的表达，来诱导肿瘤细胞凋亡；以及抑制血管内皮细胞的生长和血管的成熟，从而阻断肿瘤营养的供给。这些作用维持了正常组织内的动态平衡，在早期阶段防止肿瘤形成。不过，TGF-β对恶变前癌细胞施加的压力，会迫使肿瘤细胞通过突变等手段避开TGF-β的抑制作用。这时候，TGF-β就变成了协助肿瘤细胞进行免疫逃逸的“叛军”。TGF-β首先会影响肿瘤微环境，即肿瘤在发生和发展过程中所处的内环境。TGF-β对于肿瘤微环境中所有免疫细胞，如T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等都表现出了免疫抑制，宿主抵抗肿瘤的能力也因此受到影响。另外，TGF-β可以通过诱导HMGA2（高迁移率族蛋白A2）、Snail1/2（肿瘤相关成纤维细胞活化相关蛋白）等转录因子的表达，诱发EMT，通过EMT肿瘤细胞得以实现扩散，侵入淋巴管和血管。不仅如此，TGF-β表达上调会促使VEGF-A（血管内皮生长因子A）等因子分泌，刺激血管生成，新生成的血管将为癌细胞的生长提供营养物质，助力癌细胞的生长和转移。研究还发现，TGF-β信号通路还与肿瘤细胞的耐药性相关。它可以通过上调PKCα（蛋白激酶Cα）表达增强肿瘤细胞的耐药性。总之，“叛变”后的TGF-β变成了肿瘤细胞的得力助手。PART.02靶向TGF-β的药物研发针对TGF-β促进肿瘤转移的机制，研究者们展开了TGF-β抑制剂的开发。其中，抗体药物因为拥有更好的靶向特异性和更好的药代动力学性质而备受关注。从正在开发的TGF-β靶向候选药来看，主要包括TGF-β单抗、双抗靶向药以及细胞治疗产品三大类。 01  TGF-β单抗靶向药NIS793是诺华旗下一款潜在的FIC（同类首创）全人源抗TGF-β IgG2单克隆抗体，可抑制肿瘤细胞的TGF-β通路，并调控肿瘤微环境，逆转免疫抑制和纤维化。目前，诺华正在全球范围内开展多项NIS793的临床试验，涉及的适应症包括转移性胰腺导管腺癌、转移性结直肠癌、肺癌等。其中，NIS793治疗胰腺导管腺癌的研究已进入到III期临床阶段。图2. NIS793（尼斯奇塔单抗）知识图谱，来源：药渡数据Galunisertib由礼来公司研发，是礼来在TGF-β领域抑制剂开发的先导，临床适应症主要指向骨髓增生异常综合征（MDS）、肝细胞癌（HCC），2014年即启动了MDS的II/III期临床，并于2017年完成；2011年启动的转移性胰腺癌Ib/IIa期试验，也于2016年完成；2017年8月发起的一项子宫/卵巢癌肉瘤患者的Ib期试验，目前暂未完成。图3. Galunisertib知识图谱，来源：药渡数据GFH018是劲方医药研发的一款口服小分子TGF-β抑制剂，于2019年进入临床试验，其在多种人体细胞系和疾病动物模型中显示出了良好的抗肿瘤药效和成药性，并显示了与免疫检查点抑制剂协同增效的作用。目前GFH018联合PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）的全球多中心试验在中国大陆、中国台湾、澳大利亚进行，GFH018联合PD-1抑制剂及同步放化疗的联合疗法也在中国大陆进行。图4. GFH018（GF-101）知识图谱，来源：药渡数据YL-13027由璎黎药业研发，主要用于肝细胞癌等实体瘤适应症以及多发性骨髓瘤和MDS的治疗。临床前研究表明，YL-13027具有很高的体内外活性，优良的动物体内药代特性，显著的抗肿瘤效果和很高的安全性。在多种肿瘤模型药效试验中，YL-13027显示出了作为免疫抗肿瘤药物的能力，它通过显著增加肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞的数量来抑制肿瘤的生长，且和抗PD-L1抗体有很好的协同效果。YL-13027目前正在开展I期临床试验。图5. YL-13027知识图谱，来源：药渡数据 02  TGF-β双抗靶向药除了单抗药物，靶向TGF-β的双抗药物也是一个重要研发方向，其中以PD-L1/TGF-β双抗居多，它可通过同时阻断PD-L1和TGF-β这两个免疫抑制信号通路，从而恢复和增强机体的抗肿瘤反应。表1. 处于临床阶段的TGF-β双抗药物，来源：公开资料整理M7824在众多正在研发的TGF-β双抗药物中，默克/GSK的PD-L1/TGF-β双抗M7824（bintrafusp alfa）本来是进展最快的，但是在后续研发中却遭遇了一连串打击。M7824曾被认为是“PD-1 2.0”潜力选手，这是因为在2018年的ASCO大会上，M7824的I期临床数据非常优秀。研究显示，在使用1200mg剂量组的40例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，PD-L1阳性患者的客观缓解率（ORR）达到了惊人的40.7%，PD-L1高表达患者的ORR则高达71.4%，而在使用PD-1患者群体中，这个数值则为29-44%，有效率明显高于PD-1。图6. M7824作用机制示意图，来源：药渡数据在后面的ESMO大会上，M7824在含铂化疗一线治疗后病情进展的亚洲胆管癌患者中，ORR为23%。FDA因此授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定。2019年2月，GSK与默克宣布，双方达成全球战略合作联盟，共同负责M7824在全球范围内的临床开发及商业推广，交易总额高达37亿欧元。M7824凭一己之力使PD-L1/TGF-β成为医药界的新星。国内药企也抓住这一机会纷纷入局，其中恒瑞医药遥遥领先。不过好景不长，2021年，M7824接连遭遇多次失败。2021年1月份，M7824在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤II期临床以及NSCLC III期临床研究中失败；2021年3月，M7824单药二线治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）的II期临床试验失败：ORR为10.1%，未达到预先设置的阈值；2021年8月，M7824联合吉西他滨和顺铂一线治疗BTC患者的研究也宣告失败。2021年9月，默克宣布与GSK达成协议，终止M7824相关的合作。至此，默克对M7824的研发热情大大下降。从默克发布的2022年年报中，已经看不到M7824的身影。PD-LI/TGF-β的未来充满阴霾。表2. 默克公司的肿瘤研发管线，来源：默克2022年年报SHR-1701不过，国内研发进度靠前的恒瑞医药并未选择放弃，其自主研发的抗PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701于2018年7月获得国家药监局的I期临床试验批件，成为国内第一个进入临床阶段的PD-L1/TGF-β双抗。根据恒瑞医药2022年年报显示，目前仍有12项关于SHR-1701的临床试验在推进，其中绝大多数为与其他药物的联用。PM8001、TQB2858 & LBL-015除恒瑞外，国内还有普米斯生物的PM8001、正大天晴的TQB2858以及维立志博的LBL-015，临床进度靠前。其中PM8001以分子量小、稳定性好的单域抗体为基础，同时靶向包括PD-L1的两个肿瘤相关靶点，从而提高抗肿瘤活性及疗效。目前，PM8001正处于临床II期阶段。 03  靶向TGF-β的细胞治疗产品除了单抗和双抗产品外，也有公司针对TGF-β开发细胞治疗产品。迪诺仑赛注射液永泰生物的迪诺仑赛注射液（原称CAR-T-19-D2、CART-19-DNR）即为靶向CD19抗原且拮抗TGF-β下游信号通路的一款CAR-T产品。在这款产品中，经过改造的T细胞可以直接识别CD19分子并杀伤携带靶标的细胞，从而达成治疗肿瘤的目的。此外，同步转录翻译表达细胞内部拮抗TGF-β下游信号通路的蛋白，具有阻遏肿瘤微环境中存在TGF-β所导致的免疫抑制效应的潜力，防止CAR-T细胞免疫杀伤能力的削弱与耗竭，从而进一步提高治疗效果。迪诺仑赛注射液旨在于解决CAR-T细胞对实体瘤治疗持久性不够、治疗效果欠佳的痛点。PART.03小结总的来说，由于TGF-β作用机制相对复杂，靶向TGF-β产品的开发仍有很多问题待解决。目前在最有前景的双抗领域，默克减缓M7824的研发进展到底是对是错？恒瑞医药能否“弯道超车”？都值得我们期待……参考资料：1. Rik Derynck et al. TGFβ biology in cancer progression and immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2020).2. Zhai T, Wang C, Xu Y, et alGeneration of a safe and efficacious llama single-domain antibody fragment (vHH) targeting the membrane-proximal region of 4-1BB for engineering therapeutic bispecific antibodies for cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e002131. doi: 10.1136/jitc-2020-002131.3. Biomarkers and overall survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with TGF-βRI inhibitor galunisertib.4. http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode= 06978& announcementId= 1216181462& orgId=9900044697&announcementTime =2023-03-21.封面图来源：123rf精彩推荐FDA亲自帮忙修改临床终点，结果还是没打过安慰剂...药时代路演第三期 | 抗体领域龙头企业优质系列双抗对外授权7月“裁报季”，15家药企宣布裁员！73亿美元并购，刚宣布裁员节流的Biogen，就把手里的现金全花了......点击这里，与药时代一起快乐学习！