全球医药产业链重构：中国CXO将何去何从？

2024-06-11

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，展位咨询&免费入场券：联系电话181 1603 6798，扫码立即获取免费入场券：文章来源：生物创研社生物安全法的修订为创新药赢得8年时间，但CXO产能再平衡能完全摆脱中国吗？过去几年，CXO行业作为创新药研发全球分工的代表模式，乘着创新药研发投入逐年递增和外包渗透率日益提升的东风，取得了瞩目的增长。然而，今年以来，美国一系列以《生物安全法》为代表的议案，给这片蓬勃发展的全球化产业蒙上了一层地缘政治阴影。无疑，政治因素正在扰动CXO行业发展至今的运行规则。据Endpoints报道，国际大药企们正密切关注政策要求和形势变化，一方面希望通过游说暂缓切割中国的CXO产能，另一方面也在推动对全球供应链布局的重新审视。目前，修订后的众议院版本《生物安全法》已在国会议员辩论前听取了更多行业协会的声音。相信随着越来越多的声音加入，拟议法案的边界将逐渐清晰。无论最终落地的法案内容如何，都应该坚持以事实和真相为导向。正如BIO所言，“与中国CDMO和CMO的突然脱钩将摧毁患者和生物制药公司，突然关闭对中国生物技术公司的访问将对患者和生物制药公司造成毁灭性影响。” CXO行业正面临着严峻的挑战，也面临着重要的抉择。如何在新形势下破局求生，将考验着行业从业者的智慧和魄力。美国生物技术创新组织（BIO）的一项调查显示，美国生物技术公司严重依赖中国CDMO/CMO（医药合同研发及生产企业），终止合作可能需要数年时间。调查结果显示 1）74%的受访者（124家美国生物技术公司中，三分之二为员工人数少于250人的小型公司）与中国CDMO/CMO签订了临床前和临床服务合同，如果要将这些服务切换到其他公司，需要长达6年时间。 2）30%的受访者与中国CDMO/CMO签订了生产合同，如果要将药物生产转向其他公司，需要长达8年时间。而逐步取代是个过程，但这个过程真的有这么容易被取代吗？来自《经济学人》消息称，一些制药商正在寻找来自印度的替代供应商。在中国之外，印度是同类服务的主要来源，据有一定竞争力，同时也存在质量标准过于宽松等令医药界担忧的问题。那么，CXO的产业逻辑究竟如何，印度能否趁势接棒中国的部分CXO产能？本文尝试从产业规律出发，理性预测CXO行业的未来走向。 CXO行业未来仍将保持较快增长，但CXO产能再平衡能完全摆脱中国吗？近日，高盛在其发布的一份CXO行业报告中指出，CXO行业未来的增长主要由增量研发支出以及更高的外包比例组合而成。行业过去5年的增长主要是由行业水平上较高的研发支出推动的（2017年至2022年，研发支出以约7%的复合年增长率增长）。同时，预计未来5年将会有更高水平的外包渗透率（2022年约为34%，到2027年将达到约39%，来自Frost & Sullivan），研发支出维持在6-7%左右的增长水平。就药物发现的绝对数量而言，Biotech所承担的比例已远超传统大药企。根据《Drug Discovery Today》的相关文章介绍，在2010-2020年间，Biotech获批的First-in-Class药物是Biopharma的三倍多(46%对14%)。除了提高效率/生产率（由CRO进行的临床试验完成速度比制药公司内部进行的快30%）和成本节约等已知好处，依靠CXO的中小型制药公司（包括生物技术公司、虚拟制药公司）可将资源专注于核心业务及多样化供应链，因此获得快速增长。在未来5年，全球增量研发支出的很大一部分预测将由相对财务实力有限的中小型公司推动，这些公司更加依赖外包合作伙伴，从而在更广泛的层面上推动外包渗透率的进一步提升。对于美国公司和欧洲公司来说，将外包至印度/中国可以节省60-75%和33-60%的成本（Frost & Sullivan）。撇开政治因素，从CXO产业再分工的角度来说，东亚和印度是毋庸置疑的核心区域，印度也成为中国之外，外包成本最低的区域。其优势在于：生产能力的增加：印度的CRO/CDMO领域在近年迅速增长，部分原因是全球制药供应链多样化的需求不断增加。资本支出的上升趋势表明印度在未来几年将继续增加产能。成本效益：印度相较于中国具有更低的劳动力成本，从而提供了更好的成本竞争力。但印度的问题显而易见。 1、高端产能稀缺，合规能力是重中之重 2、研发能力仍有差距，尤其是在创新前沿领域 3、大规模产品响应、交付能力弱问题.1 合规成本不可小觑，高端产能仍是稀缺资源值得注意的是，对于CXO来讲，不同厂商间的制造效率和品质仍然存在着巨大的差异，就如同半导体晶圆厂代工，存在着难以逾越的制程（技术）代差；即使是类似的技术，在质控合规和生产效率上的能力短板，对客户而言同样意味着巨量的风险成本。 Wugen CEO曾在接受采访时表示，越来越多的竞争承包商承诺提供相同的服务，但并非所有承诺基于相同的能力。情况确实如此，在高端外包制造方面，竞争对手相较于中国仍处于显著劣势，质控能力就是关键差异之一。值得注意的是，质控合规不仅仅是发展中国家CXO的生产问题，即使老牌发达国家的供应商也屡屡陷入泥潭。据第一财经近期报道，一款赛诺菲治疗渐冻症的“救命药”利鲁唑片（Riluzole，商品名“力如太”）在上海多家大型三甲医院出现“断供”的情况。赛诺菲表示，断货原因是境外生产地址变更需重新备案。这一情况极有可能是受赛诺菲的CXO供应商EuroAPI质量问题影响。2024年3月，EuroAPI 的意大利子公司在内部审计中发现了质量控制缺陷，因此暂停在布林迪西工厂生产所有活性药物成分（APIs）。 EuroAPI 43%的收入来自于赛诺菲， EuroAPI官网披露的供应目录上包含利鲁唑这款药的活性物质更典型的案例来自拥有药王司美格鲁肽的诺和诺德。而供给面临最大的问题来源于灌装厂产能，尤其是作为一供的Catalent连续出现质量失控收到多个Form 483（代表FDA在检查中发现的GMP或其他法规问题，需要厂商在15日内提交整改情况）。这一质控问题直接导致司美格鲁肽灌装产能与诺和诺德预期严重不符，严重影响公司收益。为此，诺和诺德无奈选择165亿美元直接收购了Catalent，“供应商无法完成，大客户亲自下场”。如果不为保证“药王”司美格鲁肽交付，其中成本代价大如诺和诺德也未必肯付出。诺和诺德收购Catalent，更多显示出制药厂在合作CXO质量事故上的“出于被迫”。在此之前，Catalent被曝出印第安纳州工厂清洁和执行程序方面存在质量问题，直接导致2023年FDA 拒绝批准再生元(Regeneron) 的高剂量 Eylea上市。 Catalent已是欧洲排名第三的大型CDMO公司，面对创新药高度严格的质量要求仍因为问题频出迫使客户采取收购行动。而印度制药产业的质量记录相比之下，问题简直到了另一个层面。作为制药行业观察的知名著述，《仿制药的真相》提供了一些相关记录。通过采访举报人、调查员以及医务人员，梳理美国药监局数千页机密文件中的海量信息，作者凯瑟琳·埃班曝光了一个欺诈猖獗、伪造数据的印度仿制药行业。企业管理者为降低成本和追求利润最大化，可以无视每一条安全生产原则。就像行业谚语所说：“我们不建立体系，我们想办法绕过体系。” 就此，成份难测的药物经过质控手段形同虚设的产线，流入被蒙蔽的医疗系统后，一度产生出灾难性后果，甚至剥夺病人生命。显然，制造端的痼疾是产业结构与决策模式的缩影，影响决不会局限于仿制药和制造流程，一定会波及创新药成品质量这一CXO生命线。就在去年12月的FDA检查中，印度就有3家大型知名药企收到FDA的Form 483表格，包括Dr. Reddy's Labs、Laurus Synthesis 和 Torrent Pharmaceuticals。与之形成鲜明对比的是，药明康德在2024年一季报中披露，2023年公司接受了来自全球客户、监管机构和独立第三方的748次质量审计，100%符合要求。这意味着药明康德的生产体系平均每日需面对并通过2次严格审计，同时满足各种标准不同维度下的质控要求。在此之外，信息安全方面的审计全年更开展多达83次，从未发生重大网络安全事故或商业机密泄露。问题.2 在创新前沿领域，研发能力中国仍保持领先撇开服务和质量的区别，在涉及前沿技术的研发领域，CXO产业链向印度转移仍然举步维艰。随着药物分子逐渐复杂，工艺研发对资源的消耗越来越庞大。只有行业领先的CXO企业能通过不断引入新技术、新设备，提升研发生产能力和质量控制水平，能够在极小的边际成本、可控的投入产出模式下，持续满足创新药企不断拓展的市场需求。印度制药产业在国内研发能力方面尚未达到中国的水平，这也制约了印度在CXO前沿领域的发展。 CRO公司Parexel宣称政府对中国生物技术合作伙伴的打压可能会对细胞和基因疗法产生最大影响。该公司撰文指出：“早期细胞和基因治疗发展从学术界向初创生物技术公司的过渡，开发人员通常严重依赖外部合作伙伴。资金和资源有限，往往会排除建立内部实验室和制造设施，从而依赖CDMO来完成实验和制造环节。” 在细胞和基因治疗研发及生产领域，CXO使用率已经超过70%，而中国CXO在细胞和基因领域占据显著优势。美国biotech初创公司Iovance Biotherapeutics目前正与药明康德展开合作，此前其子公司WuXi Advanced Therapies于2月获得FDA批准，开始对治疗不可切除或转移性黑色素瘤的T细胞免疫疗法Amtagvi进行制造。Amtagvi是第一个也是唯一一次获得FDA批准的个性化T细胞疗法，其快速进展离不开中国CXO的支持。问题.1 大规模产品响应、交付能力弱即使成功解决了质控合规和高端研发问题，在持续稳定、扩展能力充足的产能方面，印度CXO产业还有很长的路要走。 “药王”司美格鲁肽与诺和诺德在糖尿病药/减肥药领域的重磅对手礼来，近期也在着重表达针对产能的关注。基于需求旺盛，礼来在24Q1的电话会上再次提升公司全年销售预期逾20亿美金，并表示由于自有工厂扩建和CDMO合作伙伴产能的提升，公司减肥产品Mounjaro下半年的产量预计将会提升1.5倍。诺和诺德与礼来所处的减肥药市场，同样受益于中国相关多肽CDMO产能充足。以药明康德为例，一季度公司TIDES收入7.8亿元，同比强劲增长43.1%。截至一季度末，TIDES在手订单同比显著增长110%，2024年1月，多肽固相合成反应釜总体积增加至32000L，而且新增多肽产能利用率接近满产，公司在电话会中表示将继续增加相关多肽产能。 WSJ近期在报道中表示，包括礼来在内的多家药企认为，像药明康德这样的供应商面临着越来越多的美国政府的审查可能会严重影响供应能力。毕竟，支持超大规模快速交付、赋予扩张弹性的高端产能，几乎就是中国CXO的独占禀赋。相比之下，印度CXO公司的规模较小，因此容易受到产品或客户集中的影响，不稳定的交付能力可能导致市场份额巨幅波动。据业内人士透露，相关印度CXO公司经常无缘无故延后交付时间，随意更改交付要求，并且交付质量也有参差。博腾股份在1季报电话会中也有类似表述：“虽然印度成本是最低，但是由于整体管理体系建设问题，知识产权问题，导致绝大部分客户认为绝大多数印度公司的交付都不可靠，订单交付过程都十分痛苦。” 在新冠疫情蔓延的时期，为避免产能拥挤，部分欧美厂商也曾优先选择印度供应，然而印度医药产业的表现最终乏善可陈。可见即使是紧急情况下，合规产能、快速响应仍为交付的关键。此外，印度制药业同样高度依赖中国供应链。全球制药企业不太可能希望从一个同样严重依赖中国的国家转移到另一个国家，客观事实是，即使印度制药业有意减少对中国供应链的依赖，事实上从中国进口API的动作也没有减弱。一项研究显示,2022年印度仍有近70%的原料药来自中国。另外，针对依赖类似药明康德的大型CXO实现复杂药物商业化的公司，供应链转移还有一重极为致命的影响。即使排除研发技术、合规等问题，已经成熟的大型项目进行量产转移也需要动辄数年——因为此类转移对全球病患的健康及生存状态影响举足轻重，只能在深思熟虑的全局规划后逐步有序进行，任何不利后果都将带来广泛的医学伦理问题。阻断CXO，伤的是全人类医药产业是一个高度全球化的体系，不同国家和地区在产业链上各司其职，优势互补。中国CXO凭借其成本优势、完善的基础设施和丰富的劳动力资源，在全球医药产业链中扮演着不可或缺的角色。人为切断中国CXO与产业的联系，无疑会削弱整个产业的创新能力和满足需求的韧性。高端CXO产能同时具备研发能力和质控合规，在低成本地区几乎不可能找到合适的替代。强行切换只会拖慢医药发展的步伐，让医药创新付出无谓的成本，扩大疾病的痛苦，并将责任强加给患者和一线医护人员。而抗击疾病本应是全人类共同的愿景。即使披着地缘政治冲突、产业安全等外衣，此类操作也必然会带来巨大风险，引发不可遏止的反弹。笔者坚信，政治操弄无法阻挡医疗产业向着有利患者、造福人类的方向进步。免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 END 深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798上下滑动查看议程戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!