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AACR 2024:探索
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂领域的新突破
2024-04-30
·
CPHI制药在线
AACR会议
临床结果
关注并星标CPHI制药在线随着医学研究的不断深入,
癌症
治疗领域取得了令人瞩目的成就。作为全球知名的
癌症
研究盛会,AACR(美国
癌症
研究协会年会)一直致力于推动
癌症
治疗的创新与发展。美国癌症研究协会(AACR)年会是全球历史悠久、
肿瘤
领域最具影响力的学术盛会之一。会议关注高质量
肿瘤
研究及创新研究,聚焦
肿瘤
领域热点,汇集前沿进展和科研成果。第115届AACR年会于美国东部时间2024年4月5~10日在美国举行。会议共收录353篇摘要,
KRAS
靶点热度十足,首次跻身2024 AACR摘要数量 TOP15 靶点前列。 一、关于
KRAS
KRAS
自被发现以来,
KRAS
基因作为人类
癌症
的元凶已有四十年历史,其在膀胱癌中的首次突变表明了其潜在的复杂性。这个基因在哺乳动物中表现为三个成员:
HRAS
、
KRAS
和
NRAS
,其中
KRAS
是最为突出的成员。 在人类
肿瘤
中,
KRAS
突变是最为常见的致癌突变之一,占据了
RAS
突变的大部分,约85%左右。
KRAS
突变具有多种类型,如G12C、G12D、G12V以及pan-KRAS等,这些突变与多种人类疾病息息相关。在众多
癌症
中,
KRAS
突变的存在非常普遍。以美国和中国为例,
结直肠癌(CRC)
病例中,美国约有45%的病例涉及
KRAS
突变,而中国则有约49%的病例出现
KRAS
突变。在
胰腺导管腺癌(PDAC)
方面,美国的病例中有约90%携带
KRAS
突变,而中国约为89%。此外,
肺腺癌
(LUAD,即非
小细胞肺癌
的一种亚型)在美国约有35%的病例出现
KRAS
突变,而在中国这一比例约为13%。值得注意的是,
KRAS(G12C)
突变在41%的LUAD病例中被发现,而
KRAS(G12D)
和
KRAS(G12V)
则是
CRC
和
PDAC
中最常见的两个等位基因。 二、从无到有:探究KRAS G12C共价抑制剂的发展历程 尽管
KRAS
具有关键的重要性,其致癌突变的特性也已被深入了解,但针对该靶点的药物研发却历经考验,长时间被视为是一个"难以成药"的目标。背后的原因主要有如下几点。首先,
KRAS蛋白
的空间结构缺乏足够的疏水口袋,这限制了高亲和力抑制剂的有效识别。其次,由于
KRAS
作为
GTP酶
的工作方式,其与底物之间的皮摩尔级别结合亲和力远超过一般激酶(Kinase)的纳摩尔级别。同时,考虑到细胞内GTP的高浓度,这进一步加大了开发直接针对GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂的难度。最后,
KRAS蛋白
表面的平滑性质使得除GTP结合位点外,几乎难以找寻适合小分子结合的其他口袋。这些因素共同构成了
KRAS
药物研发的重大挑战。 好在科学家们发现了一种
KRAS
的特殊突变--G12C突变,该突变指的是第12位的甘氨酸(
Glycine
)转变为半胱氨酸(
Cystine
)。这一发现为药物研发提供了新的契机。这一特殊的突变在蛋白表面上创造了一个可以与小分子共价抑制剂结合的半胱氨酸位点。 据相关统计,
KRAS
突变约影响了13%的
非小细胞肺癌
患者和3%的
结直肠癌
患者,其中大约一半的患者具有G12C突变。因此,针对
KRAS G12C
突变的研究,如果能够取得成功,就有望为治疗这些
癌症
提供重大进展。这为医药领域带来了新的希望和机会,让科学家们能够更加深入地研究并开发出针对这种突变的创新药物,以更好地服务于患者的治疗需求。图1
KRAS
药物开发里程碑图片来源:参考资料1 经过临床前期的研究验证,一种专门针对
KRAS G12C
突变位点的小分子抑制剂能够抑制
KRAS
下游的信号传导途径。鉴于此,多家制药公司推出了一系列
KRAS G12C
抑制剂进入临床试验阶段,并且取得了令人瞩目的突破。
AMG 510
,即
sotorasib
,是首个正式进入临床试验的
KRAS G12C
抑制剂。根据I期临床试验的结果,该药物在治疗部分
KRAS G12C突变型肺癌
KRAS
G12C突变型肺癌患者时,展现出了明显的
肿瘤
缩小效果。 另一款KRAS G12C小分子抑制剂,名为
MRTX849
或
adagrasib
。在其I期临床试验中,也观察到了部分
肺癌
和
结直肠癌
患者的
肿瘤
局部缓解现象。除了单独使用的疗效外,将
MRTX849
与其他治疗方式相结合,例如免疫检查点抑制剂、靶向受体酪氨酸激酶、
mTOR
或细胞周期分子等,已在多种
肿瘤
模型中揭示了其增强的抗癌活性,尤其是在那些单药治疗难以奏效的
肿瘤
类型中。 尽管AMG 510和MRTX849等靶向
KRAS
(OFF)状态的药物为
癌症
治疗开辟了新的天地,但它们仍面临着复杂的耐药机制所带来的挑战。近年来,AACR大会上陆续报道了国内外多个新一代
KRAS
广谱抑制剂和针对
KRAS G12D
的小分子药物,这些新兴药物有望突破现有
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂的局限性,从而进一步优化
癌症
治疗的效果。 三、AACR 2024上的
KRAS
药物 多家生物技术和医药公司,包括
BMS
、
Lilly
、
Boehringer Ingelheim
、
Verastem Oncology
、
Frontier Medicines
、
Revolution Medicines
、
劲方医药
和
益方生物
,纷纷发布了针对
KRAS
靶点抑制剂的临床或前期数据。这些公司均致力于开发针对
KRAS
的新型药物,期望通过抑制
KRAS
靶点来改善
癌症
患者的治疗效果。 这些发布的临床(前)数据为医药界对
KRAS
靶点抑制剂的研究提供了宝贵的信息。尽管这些数据只是初步结果,但它们已经引起了广泛的关注。各大公司都在竞相展示他们的研究成果,并通过不断优化和改进药物来提高其疗效和安全性。 BMS Bristol Myers Squibb在会议上展示了Adagrasib(MRTX849)与
西妥昔单抗(cetuximab)
联合疗法在既往治疗过且具有
KRAS
(G12C)突变的局部晚期或转移性结直肠癌(CRC)患者中的疗效与安全性数据。经过评估的28名
KRAS
G12突变CRC患者的客观应答率(ORR)为46%,对应的95%置信区间为28%-66%。同时,这些患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为6.9个月(95%置信区间为5.4-8.1)和13.4个月(95%置信区间为9.5-20.1)
Lilly
Lilly
发布的
LY3962673
临床前研究结果显示,该药物在突变细胞系和体内模型中具有针对野生型 (WT)
KRAS
的独特抑制作用。无论是具备
KRAS G12D
突变、非G12D突变,还是
KRAS WT
的癌细胞系,LY3962673均能有效抑制
MAPK
信号传导,并对
KRAS G12D
突变癌细胞生长产生选择性抑制,而对KRAS (WT)和非G12D突变细胞则相对宽容。值得一提的是,在多种代表不同
肿瘤
类型的
KRAS G12D
突变PDX模型中,LY3962673显示出了显著的抗
肿瘤
活性,其效果从抑制
肿瘤
生长到显著抑制
肿瘤
生长不等。更重要的是,当与其他抗癌药物联合使用时,
LY3962673
的疗效更为显著。 BoehringerIngelheim
Boehringer Ingelheim
所研发的新型
KRAS
小分子抑制剂BI 3706674,凭借其强效的抑制作用以及高度的口服生物利用度,正成为携带
KRAS(G12V)突变和KRAS野生型扩增肿瘤
KRAS
(G12V)突变和
KRAS
野生型扩增肿瘤患者的新希望。此种药物能够通过与GDP结合,与各类
KRAS
突变等位基因形成非共价键连接,有效阻断致癌信号的传导路径。目前,针对那些携带
KRASG12V突变及KRAS wt扩增的晚期实体癌
KRAS
wt扩增的晚期实体癌患者,
BI 3706674
正在进行I期临床试验。这一阶段的试验旨在全面评估
BI 3706674
的安全性、患者的耐受程度、药物在体内的代谢及动力学特性,以及更关键的治疗效果。这一研发成果为
肿瘤
患者提供了新的治疗选择,并为药物研发的进一步推进奠定了坚实的基础。
Verastem Oncology
Verasstem Oncology近期与合作伙伴
GenFleet Therapeutics
发布了其共同开发的口服、具有高度选择性的
KRAS
(G12D)抑制剂GFH375/VS-7375在
胰腺癌
和
结直肠癌
小鼠模型中的临床前研究数据。这款新型药物
GFH375
/
VS-7375
凭借其独特的ON/OFF结合机制,能够有效抑制活化/失活状态下的KRASG12D突变蛋白。
GFH375
/
VS-7375
通过与KRASG12D突变蛋白的非共价结合,直接抑制与GTP结合的活化状态
KRAS蛋白
,并阻断其与RAF等效应蛋白的结合。此外,它还能抑制
KRAS蛋白
上的GDP-GTP交换过程,从而阻止靶蛋白的活化。 在临床前研究中,
GFH375
/
VS-7375
单药治疗展现出强大的抗
肿瘤
活性以及对
肿瘤
脑转移的治疗潜力同时,当与
avutometinib
联合使用时,其抗
肿瘤
活性得到进一步提升,并且在动物实验中表现出良好的安全性。
Frontier Medicines
Frontier Medicines
公开了关于
KRAS
(G12C)抑制剂FMC-376的临床前研究数据。研究表明,
FMC-376
能够显著减小
非小细胞肺癌
和
结直肠癌
小鼠模型中
肿瘤
的大小。当
FMC-376
与
PD-1
抑制剂联合使用时,能够使
PD-1
抑制剂在
肺癌
小鼠模型中的疗效得到进一步增强。这一研究为
癌症
治疗提供了新的潜在武器,有望为患者带来更好的治疗效果。
Revolution Medicines
Revolution Medicines
发布了其
KRAS
(G12D)抑制剂RMC-9805的临床前研究数据。这款药物通过阻断活化状态的
KRAS蛋白
来发挥其效用。根据实验结果,在
胰腺导管腺癌(PDAC)
和
非小细胞肺癌(NSCLC)
的动物模型中,
RMC-9805
作为单一疗法能够有效抑制
肿瘤
生长。目前,这款药物正处于1期临床试验阶段,正在对
非小细胞肺癌
、
胰腺导管腺癌
、
结直肠癌
以及其它类型的
实体瘤
患者进行研究评估。这一系列探索将使治疗
胰腺癌
等非小细胞类
恶性肺炎
各类患的的目标有望进一步推向实用层面,推动着更多人期待有效率且治疗方法推动重要的实现突破性
癌症
治疗措施的实施可能性。
Quanta Therapeutics
Quanta Therapeutics
近期公布了关于
KRAS(G12V)
抑制剂QTX3544的临床前研究结果。这些数据显示,
QTX3544
在
胃癌
、
胰腺癌
、
肺癌
和
卵巢癌
的小鼠模型中展现出了显著的
肿瘤
生长抑制作用。此次公布的成果展示了该药物在治疗上述
癌症
方面的潜在应用价值,为该领域的临床试验和研究提供了重要参考。 Incyte 作为
Incyte
公司研发的一种杰出药物,
INCB161734
展现出了其强大的治疗潜力。这款药物以其高度的选择性、优秀的口服生物利用度及对多种
KRAS G12D
突变的高效抑制作用了凸显的价值,具有很高的实用价值。
INCB161734
不仅能够被机体良好吸收,而且在体内代谢过程中的清除率及代谢周转率较低,表现出相当稳定的治疗效果。多项实验结果证实,
INCB161734
对多种
G12D突变肿瘤
及异种
移植瘤
有显著的治疗效果,它可显著抑制
肿瘤
的生长,甚至在某种程度上可以促进
肿瘤
消退,这对于患者来说是无比振奋的好消息。它的这些卓越表现预示了其广阔的未来应用前景,我们有理由相信它会在
癌症
治疗中扮演重要角色。
劲方医药
劲方医药
披露了其口服泛
RAS
(ON)抑制剂GFH547的临床前研究数据,这项研究成果亦荣登了本次年会的Late-Breaking Research(突破性研究)榜单。
GFH547
是一款口服小分子泛
RAS
(ON)抑制剂,其独特之处在于采用了三复合物作用机制(GFH547-CypA-
RAS
),能够有效抑制多种
肿瘤
中常见的
KRAS
突变型(G12C、G12D、G12V等)以及
NRAS
、
HRAS
亚型蛋白。与那些仅针对RAS蛋白或RAS-RAF复合物的治疗药物相比,
GFH547
通过捕获并重构亲环素(CypA)蛋白,能够更加高效地抑制RAS蛋白及其与下游效应物如RAF激酶的相互作用。 在针对
NSCLC
和
PDAC
等荷瘤小鼠模型的研究中,
GFH547
单次口服给药后即显现了对
KRAS
通路的深度抑制此外,
GFH547
在多种
KRAS突变型肿瘤
KRAS
突变型肿瘤模型中呈现出剂量依赖式的抗
肿瘤
活性,并能够促进
肿瘤
消退。
益方生物
益方生物
发布了关于其创新药物garsorasib(D-1553)在
非小细胞肺癌(NSCLC)
治疗领域的最新突破。这款药物特别针对那些携带
KRAS(G12C)突变的非小细胞肺癌
KRAS
(G12C)突变的非小细胞肺癌患者。据报告,在
非小细胞肺癌
患者中,
D-1553
表现出令人赞叹的疗效,显著提升了患者的
肿瘤
缓解率和延长了缓解时间,同时显示出良好的安全性。 这项研究共涉及了123名
非小细胞肺癌
患者,结果显示,有1名患者实现了完全缓解,60名患者实现了部分缓解,而另有48名患者的病情保持稳定。这些数字反映出了
D-1553
的强大疗效,其客观缓解率达到了50%,疾病控制率高达89%。此外,中位缓解持续时间为12.8个月,中位无进展生存期也达到了7.6个月。这两项数据均验证了
D-1553
在治疗
非小细胞肺癌
方面的卓越表现。
泰励生物
泰励生物
公布了
TSN1611
的临床前研究成果,数据将表明
TSN1611
在抑制
KRAS G12D
靶点方面所呈现的良好成药性,以及动物体内疗效和安全性。
贝达药业
贝达药业
公布了其研发的BPI-585359临床前研究成果。这款药物是专门针对
KRAS蛋白
设计的PROTAC分子,经实验验证,在多种带有KRAS G12位点突变的细胞内,它能够高效地降解
KRAS
蛋白并抑制
肿瘤
细胞的增殖。在
G12D突变的肿瘤
模型中,通过每周一次的静脉注射,BPI-585359完全抑制了
肿瘤
的生长。同时,这款药物在
肿瘤
内部有效地降解了
KRAS
,阻断了
KRAS
下游通路的激活。此外,BPI-585359在动物模型中也表现出出色的药物代谢动力学(ADME)特性和安全性。
豪森药业
豪森药业
公布了
HS-10370
HS
-10370 I 期剂量递增研究,结果表明在
晚期实体瘤
患者中表现出良好的安全性和耐受性;同时,该研究药物在治疗
KRAS
(G12C)突变的
晚期实体瘤
(尤其是
NSCLC
)方面也被证明具有良好的疗效
德昇济
德昇济
公司推出的
D3S-001
药物,作为新一代
KRAS(G12C)抑制剂
KRAS(G12C)
抑制剂,其设计理念在于通过优化
KRAS G12C
靶点的结合度,以期在临床治疗中取得更好的效果。在前期临床研究中,
D3S-001
展现出了卓越的共价活性、中枢神经系统的渗透能力以及在临床相关剂量下迅速、全面结合
KRAS G12C
靶点的能力。 作为口服剂型的
D3S-001
,已经完成全球一期临床试验的开发,并成功应用于治疗携带
KRAS G12C突变基因的晚期实体瘤
KRAS
G12C突变基因的晚期实体瘤患者,这其中包括
非小细胞肺癌(NSCLC)
和
结直肠癌(CRC)
。目前,该药物正处于全球II期临床试验的开发阶段。 四、展望未来的挑战与希望 在医药的战场上,
KRAS
致癌基因扮演着一位狡诈的指挥官,类似于小说《魔戒》中的索隆,其千变万化的致癌策略使众多英勇的斗士们深感无解。
KRAS
KRAS
以其特有的方式,利用癌细胞的异常突变,展现出令人惊叹的适应性和灵活性,不断塑造自身,让众多原本具有潜力的靶向药物黯然失色。 然而,在医药的广阔天地中,新的思路和策略如同春风吹拂,带来了新的曙光。例如,新型的广谱
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂以及新一代的非共价抑制剂,它们就像是江湖中的新武器,为对抗
KRAS
的恶势力带来了新的希望和可能。经过猎药人的不懈探索和研发,这些新的治疗策略已逐步进入临床试验阶段,预示着它们在未来的战场上将会大放光彩,为众多受到病痛困扰的人们带来真正的福音。 图2 Pan-KRAS非共价抑制剂结合WT、G12C、G12D、G12V和G13D突变
KRAS
的共晶结构及活性数据。 图片来源:参考资料5 参考文献: 1.2022综述KRAS 药物:当前视角和最新进展 DOI:10.1186/s13045-022-01375-4 2.
Revolution Medicines
公司发现口服共价三复合 KRASG12D(ON) 抑制剂RMC-9805 www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272/presentation/9826 3.癌症研究所RAS专题pdf资料 https://deainfo-nci-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/advisory/joint/0623/McCormick.pdf 4.Nature论文 Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth DOI:10.1038/s41586-023-06123-3 5.共价抑制剂综述Recent advances in targeting the "undruggable" proteins: from drug discovery to clinical trials DOI:10.1038/s41392-023-01589-z 【智药研习社近期线下课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
KRA dd
Bristol Myers Squibb Co.
Eli Lilly & Co.
[+12]
适应症
肿瘤
结直肠癌
胰腺导管腺癌
[+11]
靶点
KRAS
HRAS
NRAS
[+9]
药物
pan-KRAS抑制剂(恒瑞医药)
甘氨酸
胱氨酸
[+16]
标准版
¥
16800
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