GFH-375

劲方医药宣布其临床阶段产品GFH375/VS-7375的临床前更新研究数据登陆今年AACR年会壁报。通过丰富多维的临床前实验，壁报数据充分展示了GFH375的优越成药性、安全性和抑瘤活性，以及对KRAS G12D突变蛋白ON/OFF双重抑制的机制优势：细胞和动物实验分别显示了GFH375对靶标的高特异性、高选择性抑制，以及GFH375可实现超越海外多个RAS抑制剂和化疗的肿瘤消退；GFH375、西妥昔单抗联用也展现了超越两种单药的抗肿瘤活性，并在结直肠癌和胰腺癌模型中实现了显著、高比例的肿瘤缓解。目前劲方已在国内开展GFH375的II期临床试验，公司合作伙伴Verastem Oncology预计于年中在美国开展GFH375的I/IIa期试验。劲方及合作伙伴Verastem Oncology研发、管理团队摘要标题 | 临床前研究展现口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂GFH375/VS-7375的单药及联用疗法活性（摘要编号：4394）单药动物实验：实现剂量依赖式抑瘤活性，相较于海外RAS抑制剂和化疗的显著肿瘤消退靶向药对照实验：在结直肠癌模型中，GFH375口服给药的实验小鼠2周后观察到显著的肿瘤消退、多数（7/8）达到部分缓解（≥30%肿瘤消退），同等日均剂量的RMC-9805【KRAS G12D (ON) 抑制剂】口服给药后实验小鼠呈现不同程度疾病进展。RMC-6236【Pan RAS (ON) 抑制剂】口服给药（25 mg/kg QD）的实验小鼠中1例达到部分缓解。靶向药-化疗对照实验：在结直肠癌与胰腺癌模型中，GFH375口服给药的小鼠均在4周后观察到显著的肿瘤消退、多数（7/8）达到部分缓解；结直肠癌模型接受最大耐受剂量伊立替康腹腔给药、胰腺癌模型接受最大耐受剂量吉西他滨联用紫杉醇静脉注射的小鼠均呈现不同程度疾病进展，其中接受化疗的胰腺癌小鼠肿瘤生长较基线变化均超过200%。此外，在多种胰腺癌和结直肠癌动物模型中，口服低剂量GFH375即呈现显著抑瘤活性，中等剂量及以上给药2周后呈现达到高比例的部分缓解；颅内肿瘤模型中也观察到显著抗肿瘤活性，提示对肿瘤脑转移病人的治疗潜力。单药细胞实验：高效ON/OFF双重抑制，选择性、活性超越单一ON或OFF抑制剂GFH375作为KRAS G12D (ON/OFF) 抑制剂，可实现对活化、非活化状态KRAS G12D蛋白的双重抑制。对活化状态的G12D蛋白，GFH375可直接抑制G12D-GTP结合体、并阻止其与RAF等效应蛋白结合；亦可抑制G12D蛋白的GDP-GTP交换过程，以阻止靶蛋白转变为活化形式。在体外对照实验中，GFH375对KRAS G12D突变细胞系展现的选择性与扩增抑制超越RMC-9805、MRTX1133【KRAS G12D (OFF)抑制剂】：GFH375在G12D突变型细胞系中的IC50数值低于海外同类产品，在其他常见KRAS突变型（G12C, G12V, G12S, G13D）和多数野生型细胞系中的IC50数值则数倍于RMC-9805；此外，GFH375还显示了对活化G12D蛋白-GTP结合体、RAS通路下游ERK和CRAF磷酸化的更强效抑制作用。联用西妥昔单抗实验：结直肠癌模型小鼠均达到完全缓解，胰腺癌模型小鼠均达到部分缓解动物实验还显示口服GFH375并联用西妥昔单抗可达到显著的肿瘤缓解，整体抑瘤活性超过两种单药疗法：其中结直肠癌模型小鼠均达到完全缓解，胰腺癌模型小鼠均达到部分缓解，非小细胞肺癌模型小鼠均达到疾病稳定。此外，GFH375与avutometinib (RAF/MEK抑制剂)的联用动物实验，也在胰腺癌、肺癌模型中显示了超越GFH375单药的抑瘤活性。优秀的动物药效也为目前及后续单药及潜在联合疗法的临床试验体提供充分的机制支持。关于KRAS G12D突变及GFH375RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破坏，从而令RAS蛋白主要以活化的GTP结合形式存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例最高（约40%），长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。 2023年8月，劲方医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）对劲方开发的三款产品达成授权及早期合作开发协议。2025年1月，Verastem宣布对GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之外的开发和商业化权利。  关于劲方医药 劲方医药是一家全球布局的创新药物开发企业，聚焦肿瘤、免疫类疾病领域高度未满足的临床需求，以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，构建并发挥自主化、一体化研发体系优势，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症，并拥有全球自主知识产权。自2017年成立以来，劲方医药已建立包含多个自主研发的“全球新”大、小分子项目，多个产品在中国、欧洲、美国进入全球多中心临床试验，包括多项后期或关键性临床研究。达伯特®（氟泽雷塞）为劲方管线中首个国内上市获批产品，也是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，曾获得国家药品监督管理局优先审评及两项突破性疗法资格认定；氟泽雷塞、西妥昔单抗的一线联合疗法也在欧洲进入II期研究，为全球首个KRAS、EGFR抑制剂一线非小细胞肺癌联用治疗方案。目前，公司已形成RAS靶向疗法的一体化深耕矩阵，并积极拓展其他“全球新”靶向药及新类型疗法管线开发。同时，公司近年来不断深化商业合作网络，已与多个境内外上市公司达成战略授权协议、或开展“全球新”临床合作并已取得积极进展。 联系我们电话：021-68821388邮箱：pr@genfleet.com; bd@genfleet.com官网：www.genfleet.com       地址：上海市浦东新区张江路1206号A座邮编：201203

本期看点1. 下一代CD47阻断疗法evorpacept联用标准化疗方案治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的早期临床试验结果亮眼，80%患者获得完全缓解（CR），两年总生存（OS）率为84%。2. T细胞激活剂invikafusp alfa的1/2期临床试验结果积极，在肿瘤突变负荷高（TMB-H），对PD-1/PD-L1耐药且接受过大量前期治疗的难治性患者中的疾病控制率（DCR）为67%。3. Dectin-2靶向抗体BDC-3042在1期临床试验中展现积极抗肿瘤作用，在17例患有6种不同类型肿瘤的患者中，80%（12/15）的可评估患者达到了疾病稳定（SD）或更好的状态。Evorpacept（ALX148）：公布1/2期联合治疗试验数据ALX Oncology公司公布了其CD47抑制剂evorpacept与标准治疗方案利妥昔单抗和来那度胺（R²）联用的1/2期由研究者发起的临床试验（IST）的积极数据，该试验针对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。Evorpacept是一种下一代CD47阻断疗法，它将高亲和性CD47结合结构域与经特殊处理的Fc结构域相结合，因此无法激活Fc受体，有望降低CD47靶向抗体因激活Fc受体可能产生的毒副作用。此外，与其它抗CD47抗体相比，evorpacept的分子量更小，更容易渗透到实体瘤中，从而提高疗效。此次试验共纳入20例惰性（18例）和侵袭性（2例）R/R B-NHL患者，所有患者均曾接受过抗CD20单抗治疗。在中位随访28个月后，联合治疗组患者的两年无进展生存（PFS）率为69%，两年OS率为84%。16例患者（80%）达到CR，最佳总缓解率（ORR）为90%。18例接受evorpacept联用R²方案的惰性NHL患者的CR率为83%，高于历史上在仅使用R²方案的类似患者中观察到的34%的CR率。此外，治疗期间观察到T细胞和抗肿瘤巨噬细胞显著增加。安全性方面，该联合治疗方案耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。Invikafusp alfa（STAR0602）：公布1/2期临床试验数据Marengo Therapeutics公司将公布其潜在“first-in-class”T细胞激活剂invikafusp alfa的1/2期临床试验更新结果。Invikafusp alfa是一款双特异性融合蛋白，它不但可以与T细胞受体的Vβ链结合，还可以激活另一条T细胞共刺激信号通路，促进特定效应Vβ T细胞的扩增，从而增强抗肿瘤免疫反应。摘要结果显示，在肿瘤突变负荷高（TMB-H），对PD-1/PD-L1耐药且接受过大量前期治疗的难治性患者中，优化剂量的invikafusp alfa在9名可评估疗效的患者中达到67%的DCR，其中两名患者获得确认部分缓解（PR），一名患者缓解持续时间超过12个月。此外，研究发现CD8阳性、Vβ T细胞的剂量依赖性、选择性扩增，在2期临床推荐剂量下最高扩增600%。扩增的Vβ T细胞表现出记忆表型并表达细胞毒性效应分子。基于初步临床及临床前结果，美国FDA已授予invikafusp alfa治疗TMB-H结直肠癌的快速通道资格。BDC-3042：公布1期临床试验数据Bolt Biotherapeutics公司公布了其抗体疗法BDC-3042的1期剂量递增研究结果。BDC-3042是一种靶向dectin-2的激动剂抗体，dectin-2是一种由肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表达的免疫激活受体。作为C型凝集素受体，dectin-2在病原体识别及诱导保护性免疫反应中发挥着关键作用。截至2025年4月7日的数据，BDC-3042在10 mg/kg每两周一次的剂量下表现出良好的耐受性，未出现剂量限制性毒性或药物相关严重不良事件。同时，该药物显示出明确的生物学活性，促炎细胞因子和趋化因子水平呈剂量依赖性升高。BDC-3042展现出潜在的抗肿瘤活性，80%的可评估患者（12/15）的最佳缓解为SD或更好，所有3例非小细胞肺癌患者均实现≥12周的SD，包括1例未确认的PR。Tovecimig（CTX-009）：研究者发起的临床试验完成首例患者给药Compass Therapeutics公司宣布，其靶向DLL4和VEGF-A的双特异性抗体tovecimig（CTX-009）用于一线治疗胆道癌（BTC）的IST研究已完成首例患者给药。Tovecimig通过同时阻断促血管生成的DLL4和VEGF-A信号通路发挥抗肿瘤作用。临床前及早期临床数据显示，其在结直肠癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌和非小细胞肺癌等多种实体瘤中具有活性。在既往接受过多种治疗且对已获批抗VEGF疗法产生耐药的晚期癌症患者群体中，已观察到接受tovecimig单药治疗的患者获得了PR。VS-7375：IND申请获得FDA许可Verastem Oncology公司宣布，美国FDA已批准其口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂VS-7375的IND申请，公司预计将于2025年年中启动一项1/2a期临床研究，并计划在晚期实体瘤（如胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌）中开展多个扩展队列试验，包括联合疗法评估。VS-7375由Verastem Oncology与劲方医药合作开发，是一款口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。参考资料（可上下滑动查看）[1] Korea’s InThera receives IND approval for norovirus vaccine candidate. Retrieved April 25, 2025, from https://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=27327[2] Compass Therapeutics Announces First Patient Dosed in an Investigator Sponsored Trial of Tovecimig in the First-Line Setting for Patients with Biliary Tract Cancer. Retrieved April 25, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/21/3064600/0/en/Compass-Therapeutics-Announces-First-Patient-Dosed-in-an-Investigator-Sponsored-Trial-of-Tovecimig-in-the-First-Line-Setting-for-Patients-with-Biliary-Tract-Cancer.html[3] Aclaris Therapeutics Secures U.S. Food and Drug Administration IND Clearance for ATI-052, Enabling Advancement of its Novel Bispecific Anti-TSLP/IL-4R Investigational Antibody. Retrieved April 25, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/22/3065328/37216/en/Aclaris-Therapeutics-Secures-U-S-Food-and-Drug-Administration-IND-Clearance-for-ATI-052-Enabling-Advancement-of-its-Novel-Bispecific-Anti-TSLP-IL-4R-Investigational-Antibody.html[4] Tagworks Pharmaceuticals Announces FDA Clearance of IND Application and Initiation of Phase 1 Clinical Trial for TGW101 and Appoints Keith Orford, MD, PhD, as Chief Medical Officer. Retrieved April 25, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/tagworks-pharmaceuticals-announces-fda-clearance-of-ind-application-and-initiation-of-phase-1-clinical-trial-for-tgw101-and-appoints-keith-orford-md-phd-as-chief-medical-officer-302433654.html[5] Ensem Therapeutics Announces U.S. FDA IND Clearance to Initiate Clinical Development of ETX-636. 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