GFH-375

KRAS，一个在抗癌药物研发史上久负盛名却屡屡折戟的靶点，也淋漓尽致地体现了制药领域的复杂与挑战。 自1984年被发现是肿瘤驱动基因以来，KRAS靶向药的探索道路艰难曲折。直至2013年，加州大学教授Kevan Shokat的研究带来重大转机，才使KRAS抑制剂的开发迎来曙光，并迅速成为肿瘤领域最热门的赛道之一。 在KRAS突变类型中，不同类型突变占比各异，不同癌症突变发生率也有别。 G12是KRAS最常见的突变位点，占到所有突变位点的83%。其中，G12D突变发生率最高，占33%，远超G12V（23%）、G12C（11%）和G13D（12%）。 另外，从格局上观察，KRAS G12D抑制剂的竞争不同于KRAS G12C的竞争白热化，目前全球尚未有KRAS G12D抑制剂上市，仍有很大突围空间——由此，KRAS G12D的开发热度持续攀升。 Insight数据库显示，全球目前共有26款 KRAS G12D抑制剂进入临床阶段，部分已进入临床II期，还有不少正在开发的临床前分子。此外，抑制多种KRAS突变类型的泛KRAS（Pan-KRAS）产品也在加速布局中。 8月，拜耳一笔交易，再度把目光引向KRAS G12D，这是一款由Kumquat Biosciences开发的分子，7月刚拿到FDA的IND批准。该合作对价总额高达13亿美元，再度验证了KRAS G12D的潜力。 EvaluatePharma曾预测，全球KRAS G12D靶向药物市场规模将在2035年达到120亿美元。眼下，我们可以期待：KRAS G12D，会催生下一个爆点吗？ TONACEA 01 “地狱级”的突围难度 作为大名鼎鼎的“不可成药”靶点，KRAS靶向药的研发难点在于，其蛋白表面光滑缺乏明显口袋，又与GTP分子有极高亲和力，使传统小分子难以有效结合。 KRAS靶点作用机制 来源：Pubmed 直至2013年，Kevan Shokat团队突破性地发现：KRAS-G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”，小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRAS-G12C突变体“锁死”在失活的构象，从而抑制其持续激活下游通路，达到抑癌作用。 这一机制催生了全球首个KRAS抑制剂，一举打破KRAS基因“不可成药”的魔咒，受此鼓舞，更多药企也开始将目光投向KRAS的各个突变位点，甚至是泛KRAS抑制剂的研发。 截至目前，全球共有5款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进的Lumakras、BMS/Mirati的Adagrasib、信达生物/劲方生物的氟泽雷塞、正大天晴/益方生物的格索雷塞、艾力斯/加科思的戈来雷塞，首批适应症均为KRAS-G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。 相比之下，突变比例占比更高的G12D位点，应用场景更为吸引人，KRAS G12D突变占胰腺导管腺癌全部患者的36%-40%、结直肠癌的12%-13%和非小细胞肺癌的4%，还有胆管癌、卵巢癌等。 以胰腺导管腺癌为例，它是最常见的胰腺癌类型，约占病例的85%，当前除化疗外几乎没有治疗选择，五年生存率不到10%。而作为全球癌症相关死亡的第六大原因，胰腺癌发病率每年持续上升，预计到2050年新病例将增加95.4%，全球新病例总数可能达到998663例。 庞大的临床需求对应着空缺的市场，全球尚未有获批上市的KRAS G12D抑制剂。原因就在于，KRAS G12D抑制剂的研发难度和挑战进一步升级。 KRAS G12D是KRAS第12号密码子突变为天冬氨酸，而不是半胱氨酸，相当于没有像G12C那样的“抓手”，因此KRAS G12D无法与Switch II口袋附近的氨基酸残基进行共价结合。 另外，相对于KRAS G12C，G12D突变体的内源性GTP水解酶（GTPase）活性低，导致在体内G12D更多以GDP活动状态存在，因而像KRAS G12C抑制剂一样通过共价修饰把分子锁死在GTP状态的开发形式，对G12D抑制剂开发非常具有挑战性。 TONACEA 02 “冰与火之歌” 尽管挑战重重，但针对KRAS G12D的研发仍然热度很高。 包括安斯泰来、阿斯利康、礼来和罗氏等公司都拥有处于临床阶段的KRAS G12D抑制剂、降解剂以及TCR工程化T细胞等相关研发项目。随着与Kumquat授权交易的达成，拜耳也加入到这场战局中。 国内企业在KRAS G12D研发上也是奋起直准，恒瑞医药、艾力斯、泰励生物、海博为药业、劲方医药、和誉医药等十余家药企布局。 2023年，国产KRAS G12D还曾诞生过两笔重要交易：祐森健恒的临床前项目UA022，以2400万美元首付款、加上最高3.95亿美元里程碑付款和销售分成授权给阿斯利康；劲方医药以6.25亿美元的总包，将GFH375在内的三款自主研发的RAS通路靶向药创新疗法，授权给Verastem Oncology。 尽管业界对KRAS G12D抑制剂的兴趣日益高涨，但有巨头却已悄然退出这一赛道。 2025年3月，BMS宣布终止KRAS G12D抑制剂MRTX1133的研发项目，导致项目终止的关键原因是药代动力学数据“高度可变且不理想”。 MRTX1133由BMS收购Mirati获得，Mirati可以说是对KRAS靶点最熟悉的生物技术公司之一，它是全球第二款KRAS G12C抑制剂Adagrasib的开发者，MRTX1133正是Mirati主攻的第二个分子。 MRTX1133是在KRAS G12C药物的基础上，通过采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架进行筛选和优化得到的分子。 理论上，MRTX1133可以通过非经典氢键和离子对相互作用占据Switch II口袋，与KRAS G12D的失活和激活状态结合，从而抑制KRAS G12D的活性。 此前，体外研究验证了MRTX1133的特异性和效力。在体内试验中，MRTX1133促使所有模型的深度肿瘤消退，包括14天后的完全或接近完全缓解。 MRTX1133于2023年以口服给药形式进入I期临床（NCT05737706），最终于两年后终止试验。BMS发言人指出，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程受到严重影响，极大地削弱了药效。 “先驱”的翻车固然令人意外，但也再度凸显了，KRAS靶点的突围绝非易事。 TONACEA 03 下一步的想象空间 MRTX1133临床试验的终止，不是KRAS G12D靶向治疗的终结，反而这款“先驱”产品的探索，为后续前行者标示出了一条路线图，为后续分子优化、机制创新和制剂突破提供参考性。 在2025年AACR年会上，阿斯利康公布了其口服KRAS G12D抑制剂AZD0022，该分子即为此前祐森健恒授权的UA022，结构上与MRTX1133有显著相似性，但在多个临床前动物模型中表现出口服生物利用度超过10%，显示出更佳的体内药代动力学特性。 目前，该药物正在I/IIa期ALAFOSS-01临床试验，作为单药疗法以及与EGFR抑制剂联合用于治疗胰腺癌、 结直肠癌和非小细胞肺癌患者。 另一款具有MRTX1133类似特征的临床候选药物是恒瑞医药的HRS-4642，已进入II期临床阶段，并在每周一次（QW）静脉注射给药方案下观察到临床疗效。 整体来看，目前全球大多数单靶向KRAS G12D的抑制剂处于临床早期，相较之下，Revolution Medicines的Pan-KRAS抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236）跑得最快，处在临床III期。 Daraxonrasib提供了一种作用机制完全不同的治疗思路，作为全球首个靶向RAS活性态的三元复合体抑制剂，其通过创新性地与亲环蛋白A结合形成稳定复合物，成功阻断了多种RAS突变体（包括G12C、G12D、G12V等）的信号传导。 这种突破性机制使得该药物在治疗RAS突变胰腺癌患者中展现出显著疗效，临床数据显示其中位无进展生存期达7.6个月，总生存期延长至14.5个月，为这类难治性肿瘤患者带来了新的希望。 随着肿瘤治疗已进入联合治疗时代，Daraxonrasib也在这一领域展现出巨大潜力。 例如，Daraxonrasib联合帕博利珠单抗（K药）一线治疗KRAS突变NSCLC的初步临床数据显示，在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中，ORR达86%，DCR达100%；在PD-L1低表达（TPS<50%）患者中，采用三联方案（Daraxonrasib+K药+化疗），ORR达60%，DCR达90%。 Pan-KRAS抑制剂的开发同样赛道拥挤，目前全球范围内在研的Pan-KRAS抑制剂近35 款。除了以Daraxonrasib为代表的分子胶路线，另外还有以辉瑞、礼来、加科思等同类的小分子抑制剂路线。 在国内，加科思JAB-23E73和璎黎药业YL-17231已推进至临床阶段，百济神州BGB-53038也于去年12月在国内首次获得临床批件。 展望未来，KRAS靶向治疗领域的发展方向已清晰可见：开发下一代KRAS抑制剂，覆盖更多突变类型，从G12C、G12D、G12V到pan KRAS；不断拓展适应症范围，从肺癌到胰腺癌、其他RAS突变肿瘤扩展；并通过优化联合策略，探索与免疫治疗、化疗及其他靶向药物的最佳组合方案等。 参考资料： 1.瞪羚社，一哥领衔，癌王要出大BD 2.药创新，KRAS靶点，凭什么这么火？ 3.CPHI制药在线，口服广谱RAS抑制剂Daraxonrasib问世，直击 “不可成药” 靶点 4.易加医在线，从“不可成药”到“百花齐放”：KRAS抑制剂如何改写癌症治疗 5.药物设计Bistro，MRTX1133：首个临床 KRAS(G12D) 抑制剂已被终止开发，这意味着是结束还是刚刚开始？