合成致死新靶

2024-05-16

ASCO会议抗体药物偶联物引进/卖出临床申请

5月6日，致力于利用合成致死性开发新型抗癌药物的Eisbach Bio GmbH宣布，美国食品和药品监督管理局 (FDA) 已批准其染色质解旋酶 ALC1 (CHD1L) 的小分子抑制剂 EIS-12656 的研究性新药 (IND)申请。ALC1（也称为 CHD1L）是一种染色质重塑酶，可调节 DNA 损伤和修复。它的表达在以同源重组缺陷（HRD 阳性）为标志的乳腺癌和卵巢癌中增加。它的缺失大大增强了 PARP 抑制剂和各种标准护理化疗的疗效。ALC1 抑制剂有望在 HR 缺陷的肿瘤中诱导合成致死作用，在出现 PARPi 耐药性的患者中增强 PARP 抑制剂的作用，并实现有效的联合治疗。经某数据库检索，时至当日，并未收录ALC1 (CHD1L)靶点，专利检索也只有Eisbach Bio 自家的WO2022117782专利，或许可以说， EIS-12656 是全球首款和唯一一款靶向新型合成致死靶点ALC1 (CHD1L) 的小分子临床抑制剂抑制剂。当然，国内这些年跟踪这类前沿靶点，最后说不定真就自己跑成了First，甚至Only。比如，那个RAD51，幸运之神（“前车之鉴”）啊！推荐阅读：RAD51抑制剂带头大哥折戟，公司解散！RAD51抑制剂单药受挫Pol θ：百济与再明专利的“瑜亮”之战！癌症治疗中合成致死性的一个主要例子涉及 PARP 抑制剂，它会影响我们靶向的相关 DNA 修复途径。虽然这种方法强大且有效，但可能会受到剂量限制性毒性和 PARP 抑制剂耐药性的挑战。新一代PARP1选择性小分子抑制剂被誉为可以具备更优的安全性，但是否对PARP耐药后的肿瘤患者依然有效，恐怕还须时日。EIS-12656 通过变构机制靶向 ALC1，抑制 DNA 损伤引起的与癌症相关的基因组重组。这会导致 ALC1 染色质捕获并杀死癌细胞。EIS-12656 影响 DNA 修复途径缺陷的肿瘤。它在临床前模型中表现出显着的肿瘤生长抑制作用，包括与标准护理疗法相结合。与相关合成致死靶标相比，其变构作用机制应具有选择性，有助于在所有相关临床前模型中观察到的卓越安全性。EIS-12656可不可以me-too?有专利、有蛋白晶体，剩下的看能力财力。▎药端洞察近日，又收集了一些药物结构，包括ORIC-114、azd5055、Alogabat、海思科 EGFR降解剂、TYK2抑制剂ESK-001，但在ADC风浪下，是否依旧有人激情澎湃？比如，礼来买了那个组装式NECTIN-4 ADC药物LY4101174 (ETx-22)，在临床研究推进的同时，自己又开发了一款，还有了自己TOP1i毒素LSN3889710。当时写这个文章时（厉害了！这家公司的License in玩出了新境界），提出了这样的假设：近日，Macrogenics公布B7H3 ADC新药Vobramitamab Duocarmazine(MGC018)治疗前列腺癌二期临床TAMARACK的最新数据。详细数据将在ASCO发布，但安全性上，出现5例死亡事件，2.0mg/kg剂量组1例，2.7mg/kg剂量组4例，尽管公司认为与药物无关，Macrogenics股价还是下跌了77%。MGC018和已经消失的HER2 ADC药物SYD985、5T4 ADC药物syd1875一样的毒素设计。这种设计可与纯粹的前药设计不同，SYD985的机制就说明了，这样“九转回肠”呀！LP-184、LP-284就不会出现这样的“意外”吗？所以才有了上述假设，扯远了，文章结束！声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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