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被FDA抛弃的百亿市值Biotech:成也
PARPi
,败也
PARPi
2023-06-11
·
生物制品圈
临床3期
临床结果
并购
ASCO会议
一年时间,对于开发新药的长跑而言太过短暂,却足以令身处买方市场的创业者们大起大落。当2023 ASCO年会如期而至,
Clovis
首席执行官Patrick Mahaffy或许会想起一年前的情景。那次会议上,Mahaffy不遗余力地为
Rubraca
辩护,后者拟申报治疗
卵巢癌
的新适应症面临着FDA质疑。采访中,Mahaffy强调,
Rubraca
开展的III期研究ATHENA-MONO数据没有任何值得担忧的问题。这种势在必得,还可追溯到2019年初。作为一度与
Clovis
相提并论的
Biotech
,
Tesaro
彼时刚被
GSK
以51亿美元收购。Mahaffy公开回应,
Clovis
欢迎任何“橄榄枝”以共同开发
Rubraca
,问题是没人站出来。言外之意,倒有些埋怨行业“不识货”。但正是这款看似颇具潜力的
PARPi
,之后几年里将Clovis的命运牢牢捆绑。随着市场开拓缓慢,适应症被撤回,Clovis最终走向破产的结局。Clovis未尝没做挣扎。只不过,申请破产的6个月后,FDA将微弱的希望之火吹灭。根据
SEC
披露的最新文件,FDA已在5月26日向
Clovis
发出CRL。简言之,批准
晚期卵巢癌
患者的一线维持治疗这项新适应症前,FDA仍想看到更多数据。然而,此时
Clovis
的资产仅有3.19亿美元,债务却高达7.54亿美元,手头7500万美元的贷款,聊以应付破产程序期间的运营开支。Clovis时代的落幕了,其他Biotech会好吗?1有效但“不成熟”的数据
晚期卵巢癌
患者的一线维持治疗,曾被视作
Clovis
唯一商业化产品的反击跳,拟定目标审评日期原本在今年6月25日。眼下看来,这个节点已无甚意义,但一年前,市场尚抱有信心。2022年3月,
Clovis
对外宣布,ATHENA-MONO单一疗法组的积极顶线数据表明,作为维持治疗的
Rubraca
达到主要终点,显著改善无进展生存期(PFS)。ATHENA-MONO共纳入538名患者,并进行随机分组。与安慰剂相比,
Rubraca
单药治疗将所有患者的疾病进展或死亡风险降低了48%,且无需考虑
肿瘤
生物标志物状态。接受
Rubraca
治疗的患者在20.2个月内没有出现疾病进展,而使用安慰剂人群则为9.2个月。一项探索性的亚组分析中,
Rubraca
使同源重组缺陷(HRD)阴性患者的风险降低35%。那些服用
Rubraca
的病人没有病情进展的中位时间为12.1个月,安慰剂组为9.1个月。ATHENA-MONO研究中
HRD
阴性患者PFS单论这些数据,
Rubraca
与背靠MNC的
PARPi
放一起也有一战之力。首先,
Rubraca
比
阿斯利康
推出的
Lynparza
更有优势,后者已被FDA批准用作一线
维持性卵巢癌
治疗,但仅限于
HRD
患者。而同
GSK
的
Zejula
相较,
Rubraca
也显得更胜一筹。根据III期试验结果,
Zejula
把疾病进展或死亡风险在整体人群中降低38%,在HRD阴性患者中降低了32%——都不及ATHENA-MONO的数据。虽然上述交叉试验比较因未能顾及更多控制变量而有失偏颇,市场仍愿意为此买单。消息公布后,
Clovis
的股价一度上涨超过50%。基于该结果,Clovis去年第二季度向FDA提交一份补充性新药申请,用于
晚期卵巢癌
患者的一线维持治疗。可是,FDA却要求更多的数据,尤其涉及总生存(OS)信号方面。FDA认为,
Rubraca
和安慰剂的死亡风险大致相同,“数据仍然不成熟”,计算总生存率所需的死亡人数只发生了25%,而FDA设置的标准线是50%。2022 ASCO年会上,Mahaffy透露,收集这些额外的数据可能还需要2年。并且,他援引2017年FDA肿瘤科主任Richard Pazdur参与撰写的关于
卵巢癌
临床试验终点的白皮书称,“OS以外的终点……可以被用来进行监管决策”。考虑到患者会继续接受影响生存期的多种后期治疗,一线治疗中的药物很难显示出生存获益。这意味着, 即使Clovis等待了2年,可能仍无法得到一个明确的OS数据。大概部分出于上述因素,
Clovis
不顾FDA的警告,提交了新适应症的注册申请。可惜,Clovis的故事终究并没有迎来华丽的转折。2年销售峰值仅1.64亿美元如果要论上市速度,
Rubraca
并不逊色多少。2014年
Lynparza
上市,领跑全球
PARPi
市场。该项批准被FDA称赞为
卵巢癌
新型药物中首款迈向“靶向、个性化”的里程碑。2年后,作为一家体量不算大的Biotech,
Clovis
凭借加速批准,为
Rubraca
拿下“第二款
PARPi
”之名。
Rubraca
的问世,可谓
Clovis
股价第二波攀升起点。此前,Clovis靠着Rociletinib(CO-1686)这款引进的第三代EGFRi,一度与
阿斯利康
的
奥希替尼(AZD9291)
打得不可开交。二者的开发进度和试验数据十分接近,这一时期的
Clovis
市值首次突破百亿美元,直到2015年,FDA对
奥希替尼
放行却质疑
Rociletinib
的数据,
Clovis
股价转而回落。面对难以挽救的局面,Clovis从日后同被并称为“PARPi双子星”的Tesaro身上看到转机。彼时,
Tesaro
公布
Niraparib
惊人的III期数据,
Rubraca
虽处于II期临床,却也令
Clovis
Clovis
股价获得近20%的涨幅。
Clovis
迅速将重心转移到从外部引进的
Rubraca
上,并同样对标
阿斯利康
开发的
Lynparza
,市值再度突破百亿美元。从单药维持治疗
复发性卵巢癌
,到单药治疗携带
BRCA突变卵巢癌
、
转移性去势抵抗性前列腺癌
,Clovis以大约每2年新增一项适应症的速度,推进
Rubraca
的市场开发。不过相较有MNC傍身的
PARPi
,
Rubraca
放量并不顺利。纵使采取类似扩张策略,Lynparza的一骑绝尘让
Rubraca
难以望其项背。2015年至2017年,
Lynparza
分别卖出0.94亿美元、2.18亿美元和2.97亿美元。顶着“第二款”名头的
Rubraca
,并未给Lynparza造成实质打击,诸如
GSK
买来的
Zejula
这些后来者们向上突围,连带把
Rubraca
的份额一再挤压。三款
PARPi
销售额对比反观
Rubraca
,其销售额自2019年开始就增长乏力,2020年迎来1.64亿美元峰值后快速下降。
Clovis
将之归结为大流行的影响,可
Lynparza
去年的销售额仍在26亿美元以上。Clovis的真正挑战是,
Rubraca
不但未能提高原有市场的渗透率,还丢掉了本就为数不多的获批适应症。2022年,先是
EMA
启动对
Rubraca
作为
BRCA突变卵巢癌
的三线治疗药物的审查,CHMP建议限制
Rubraca
的使用;后有FDA撤下该药在美国获批的同一适应症,并要求
Rubraca
作为
复发性卵巢癌
的二线维持治疗适应症仅限于tBRCA突变患者。在此背景下,
Clovis
把希望寄托到ATHENA-MONO,将
Rubraca
带向
晚期卵巢癌
患者的一线维持治疗。但是,FDA不放行,
Clovis
居高不下的研发成本和销售费用,就只能加速其自身财务状况的恶性循环。2022年下半年,左支右绌的Clovis走向“资本寒冬”中不少Biotech都走过的道路,裁员、卖身、贷款,最终无奈申请破产。尚未获批的靶向成纤维细胞活化蛋白放射治疗候选药物
FAP-2286
FAP
-2286,被
诺华
以5000万美元预付款捡漏,尽管取得一些开发和监管里程碑、销售里程碑后,
诺华
还需支付数亿美元。而仅有的商业化产品
Rubraca
,也在今年4月作价1.35亿美元,出售给
Pharma& Schweiz GmbH
。3PARPi与Biotech的“原罪”上世纪90年代,发表在Science的研究提出,从果蝇中观察到的“合成致死”理念可用作抗癌药物开发。
PARPi
便是首个被成药验证的“合成致死”药物类型。靶向
PARP
的理由在于,细胞每天都因受各种刺激产生大量DNA损伤,
PARP
则对关键的DNA受损进行修复。只抑制
PARP
并不会扰乱修复过程,因为人体还存在另一套修复工具
BRCA1/2
。科学家发现,一些
肿瘤
细胞发生
BRCA1/2
突变,此时PARPi的介入就会造成
肿瘤
细胞死亡。
PARPi
给
卵巢癌
治疗带来历史性的突破,并逐渐开辟出新的赛道可能。2014年
Lynparza
问世至今,全球获批的
PARPi
共计6款,市场规模朝着30亿美元以上持续增长。不过,
PARPi
被热捧的背后,也存在着愈发难以忽视的安全性问题。
Rubraca
申请的
晚期卵巢癌
患者的一线维持治疗受挫,一个很重要的原因,就是该药在ARIEL4中表现出的副作用。ARIEL4是
Rubraca
获批BRCA突变
卵巢癌
三线治疗适应症的上市后研究,数据显示,该药与31.3%的死亡风险增加有关。这令FDA考虑取消该批准。其实不止
Rubraca
,2022年,
Lynparza
、
Zejula
等
PARPi
由于潜在增加死亡风险的可能性,在FDA审查下,都被先后撤回放行的
卵巢癌
相关适应症。研究指出,上述毒性问题部分与市面
PARPi
的选择性有关。已有大量报道证实,由于人体内一些正常细胞也经常处于快速增殖状态,不可避免出现DNA损伤,
PARPi
给药会出现血液毒性。另外,使用化疗药物后经常导致DNA损伤,再与
PARPi
联合,便可能导致血液毒性的叠加。选择更精准的靶点,例如开发
PARP1
高选择性的药物,避免抑制
PARP2
,或许能避免现有药物的
贫血
毒性。但此类假设,大概与捉襟见肘的Biotech无缘。当资本市场从一个盲目乐观的极端向另一个过度谨慎的极端偏移,MNC固然可以靠着家大业大、左右挪腾的优势或全身而退、或弃车保帅,但范围受限的Biotech,却难以再单凭“高风险换取高回报”的故事吸金续命。破产于
Clovis
而言或许是结束,但对一众Biotech来说,可能只是个开始。雪上加霜的是,除去资金上的筹措难题,监管端在某些方面对Biotech似乎也不甚友好。近期,Pink Sheet的一篇文章揭示,制药公司的规模越大,它们的NDA和BLA就越容易被通过。2021至2023年4月FDA对各体量公司NDA/BLA决定占比根据分析,从2021年到今年4月,FDA对近200份NDA和BLA的决定中,大型公司获批率高达78%,中小型公司只有60%获得批准。与此相对,大型公司收到CRL的比例为20%,中小型公司的占比却达到31%。如今,FDA正在经历着新一轮改革,试图采用趋严标准,以回应30余年来加速批准制度积攒的沉疴。如果MNC都难以再借助“捷径”抢先占领市场,那么Biotech或许就更不易被FDA所信任。Tesaro的
PARPi
虽然比
Rubraca
晚了数月获批,商业化表现却颇为不俗。2017年到2018年,
Zejula
分别创收1.09亿美元、2.6亿美元。尽管如此,Tesaro还是选择“寄人篱下”。这是先见之明抑或无心插柳不重要,重要的是,Tesaro和
Zejula
都以某种方式活了下来。5年过去,同属昔日“
PARPi
双子星”,沦落至破产、变卖寥寥家当的Clovis,会不会想起它冲刺百亿美元市值后全身而退的另一种可能?参考文献:1.FDA rejects Clovis' long-shot bid for approval of
Rubraca
;Fierce Pharma2.卖药不如卖公司:
Tesaro
与
Clovis
的云泥殊路;美股滚雪球3.鏖战
PARP
抑制剂:
辉瑞
、
阿斯利康
等被撤回与待开拓的;同写意4.合成致死的引领者----
PARP1/2
抑制剂分析及发展方向?;苔纹5.FDA Complete Response Letter Rates Vary With Sponsor Size;Pink Sheet6.15天撤市的首款
BCMA ADC
BCMA
ADC,拯救不了FDA与加速批准;同写意
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机构
Pfizer Inc.
Sociedad Española de Cardiologia
GSK Plc
[+7]
适应症
卵巢癌
癌症
HRD阳性肿瘤
[+3]
靶点
FAP
PARP
BRCA1
[+3]
药物
帕米帕利
芦卡帕利
奥拉帕利
[+6]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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