从被质疑，到“超越”跨国大药厂，率先冲进无人区，和誉医药做对了什么？

2023-11-01

临床研究

ESMO的一组数据，让和誉医药再度站在聚光灯下。创业7年，徐耀昌带领的团队终于拿到了那组让他们兴奋感满满的数据，同时也给产业界留下一个可研究的样本，“卷”进已经稍显拥挤的靶点后，怎样才能从后来者变成领先者。两年前，和誉医药登陆港交所，代号为ABSK011的一项核心在研产品受到投资人的“质疑”。原因有两个：首先，作为2016年才成立的一家中国Biotech，和誉医药针对FGFR4靶点的小分子抑制剂ABSK011，在全球所有开展这一靶点临床研究的药企中，排序在第10位左右，且前面不乏诺华、Blueprint等重磅“玩家”。换句话说，这个赛道有点“卷”，且和誉医药不具备先发优势。其次，排位靠前的大药厂皆因临床结果不及预期或终止临床或超过3年无实际进展。所以，当和誉医药招股书中，出现针对FGFR4靶点的ABSK011时，投资人不免疑问：前序临床试验面临大面积“折戟”或暂停，和誉医药凭什么认为自己能行？两年后再回忆起彼时的情形，和誉医药创始人兼CEO徐耀昌博士的回复与两年前一样，“从临床需求到对这一靶点的认知，再到ABSK011化合物的设计和优化，以及动物实验的数据和早期临床的数据，里里外外的情况我们了解的最清楚，我们坚信和誉的化合物有独到的优势，在临床上会有较好的表现”。和誉医药创始人兼CEO 徐耀昌博士事实验证了团队的坚持。2023年10月，在欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议ESMO（欧洲肿瘤内科学会）上，ABSK011向全球医药界展示了积极的临床数据：在27位受试者的Ib临床试验中，取得ORR达40.7%的好成绩。这在单药小分子肝癌治疗上，具有里程碑式的意义。这组数据，让和誉医药再度站在聚光灯下。除了ABSK011的故事，业界还想知道，这家持续在资本“寒冬”里持续释放积极信号的Biotech，做对了什么？01成功的背后是坚持迎难而上同大多数中国Biotech创建时的故事一样，和誉医药也是知名科学家领衔，通过自身历史经验和科学认知，确立公司目标聚焦领域，并获得投资人青睐，聚齐科学家、项目、资本等创业Biotech“三件套”后，和誉医药诞生了。在中国创新药企大量涌现的年代，2016年的和誉医药并没有显现出太多的卓尔不群，反倒因其管线中全部为小分子药物，而让部分投资人觉得不够“性感”。虽然那时候徐耀昌及创始团队已经“著作等身”，比如阿美替尼、拉米夫定、氟马替尼、贝格列汀、洛塞那肽等多个已上市药物都有徐耀昌及其团队的身影。7年后，用和誉医药已经完成的一项项研究和取得的一个个成果回溯，几乎所有动作背后都能总结出来的关键词是“迎难而上”，在克服接踵而来的挑战后，用实力打开机会的天花板。ABSK011是和誉医药立项的第一个在研项目。对和誉医药而言，其难度不仅体现在完善化合物过程中需要进行的一项项科学实验，同时也体现在针对该靶点的其他公司临床试验纷纷不及预期后，和誉医药的坚持。众所周知，在肝癌的靶向治疗中，通常使用的药物是VEGF、VEGFR等抗血管生成类药物，但此类药物由于属于多靶点靶向药，临床效果和安全性有非常大的提升空间。和誉医药的ABSK011是针对FGFR4单靶点开发的药物，FGFR4是近年来学术界发现的针对肝癌治疗的新靶点，行业认为该靶点有可能是肝癌的驱动基因。基于对肝癌治疗未被满足的临床需求的洞察，和誉医药也进入到验证FGFR4靶点的行列。“肝癌的全球患病人群中，有超过半数在中国，有很广泛的临床需求”。除了立项必须要考虑的临床需求外，徐耀昌及其团队发现，在研的针对FGFR4靶点的化合物存在巨大的改进空间，“这包括候选化合物的活性、选择性、体内的溶解度等关乎成药性的方方面面”这些成为和誉医药在立项时看到的该项目未来有可能“弯道超车”的机会。当经过3年多上千次实验，找到那个被徐耀昌称为是具有BIC潜力的化合物时，和誉医药在2019年成为该靶点第十个进入临床阶段的药企。此后3年，针对FGFR4靶点的一系列临床结果逐渐读出，有的在徐耀昌的预期之中，有的则超出他的预料之外。比如，其他公司临床试验数据证明FGFR4靶点对肝癌有效，其ORR数据最高能达到16%，超过了此前已经上市的药物。但与PD-(L) 1在肝癌中的临床数据相比，不占优势，“这意味着，目前展示出来的数据，无法达到FDA上市标准”，徐耀昌表示。这让和誉医药看到了机会，同时也倍感压力，“既开心又担心”，甚至“要不要继续，在公司内部有过讨论”，徐耀昌坦言，那时候公司内部包括投资人疑问的潜台词都是，“大公司都没做出来，和誉能做出来吗？”事后证明，和誉医药做出来了。不止如此，也让ABSK011从潜在BIC一举提升为潜在FIC，“后来者比我们差出一大截，这让我们对后续临床试验的开展变得从容起来”，徐耀昌表示。但心理的从容，丝毫不影响行动的敏捷。在ESMO临床数据公布的同时，徐耀昌团队早已开始探讨ABSK011后续关键性临床试验的开展。徐耀昌透露，ABSK011预计在2024年下半年开展关键性临床试验，用以推动单药的上市申请。与此同时，以ABSK011为基础针对肝癌的联合用药试验也在规划中，“目前已经与罗氏达成合作”，核心目标是将ABSK011推向针对肝癌的一线治疗。02科学的背后是尊重产业规律ABSK011仅是和誉医药目前15个在研管线的缩影。事实上，从目前公开的临床前与临床数据来看，和誉医药几乎任何一个在研管线拿出来，都有成为FIC或者BIC的潜在能量。以和誉医药最早立项的三个在研项目之一ABSK021为例。2022年7月，ABSK021在腱鞘巨细胞瘤适应证上获CDE突破性疗法认证，并在当年10月进入关键临床III期试验；随后到2023年初，ABSK021在美国获得FDA突破性疗法认证并进入临床；今年9月，ABSK021在欧洲的III期临床试验获得批准。至此，该在研新药已经顺利开启中、美、欧洲三地的全球跨区域多中心临床。值得一提地是，ABSK021是中国第一个自主研发并进入全球临床III期的高选择性CSF-1R抑制剂。ABSK043也是和誉医药最早立项的三个产品之一，该在研药物是针对PD-(L)1的口服小分子。今年ESMO会议上，和誉医药公布了ABSK043最新的临床研究进展，公告内容显示，ABSK043在剂量爬坡试验中，看到疗效。这意味着和誉医药完成了PD-L1由注射用抗体大分子到口服小分子的剂型优化，且具备开展后续临床试验的基础。所有人都好奇，在资本寒冬下，众多Biotech用砍管线、缩领域以图穿越周期时，和誉医药展示出来的“做一个成一个”，且不断壮大在研产品管线的内在逻辑是什么？立项能力强大是呈现出来的结果，其背后是和誉医药对所立项目在后期研发过程中要求差异化特性的严苛标准。“决不能雷同，即使同样的靶点，我们的候选化合物也要有鲜明的特点，要有创新”。可列举的例子很多，比如CSF-1R抑制剂和誉医药不是第一个进入的，但通过选择性、活性、入脑等多种特性的化合物优化，和誉医药逐渐展示出潜在FIC的能量；ABSK011 和誉医药也非首个进入，但通过上千次实验室优化，找到了合适的化合物结构，使得其ORR占据优势。此外，在新产品立项上，和誉医药秉持的另外一个原则是“尊重技术规律，做有扎实科学基础的创新”。以PD-(L)1为靶点的ABSK043为例，在该项目立项之初，曾经投资人问及，按照PD-1的市场格局，做PD-1的小分子，显然能对和誉医药融资带来更多的“加分”。但徐耀昌则很坦率地说，“目前还没有这样的技术手段支撑研发PD-1小分子项目。”仔细拆解和誉医药的在研管线会发现，虽然在研管线高达15个，但并没有大开大合之感，而处处透露着“尊重技术规律”，大胆假设、小心求证的理念。比如，和誉医药在ABSK011的基础上，推出了新一代针对FGFR4靶点突变的小分子抑制剂ABSK012，其内在的立项逻辑是用ABSK012完善ABSK011可能存在的耐药性问题，在临床应用中实现承接互补。针对PD-L1小分子抑制剂也是如此，ABSK044的目标是完善ABSK043不可入脑的问题。当然，立项正确是基础，而考验最终成绩获得的指标还有因组织活力而带来的敏捷反应。在此前徐耀昌接受E药经理人采访时曾表示，和誉医药有200多位员工，其中一半以上是科学家，分散在各个部门，既有病理学家、生物学家、化学家、毒理学家，还有临床研究者、药物统计、药政专家等等。怎样将各个领域的专家，统一在共同的价值观下，以内驱力带动激情，推进每项目标的实现，是科学家创业时都需要考虑的问题。从结果看，和誉医药很好地实现了组织活力的激发，“公司内跨部门的科学家群里，每天都在讨论各种科学、研发问题，经常到深夜大家还在为一篇新的学术文章进行热烈的讨论分析。”这很大程度上基于和誉医药从上至下的紧迫感，“创新药研发，就是一场马拉松，每一步都不能松懈，松懈一步说不定这个项目就落后了，落后了就可能没有机会了。”不过，对于接下来可能遇到的困难，徐耀昌有清晰的认知，“创业每天都是与困难为伍，所有项目都是在解决一个又一个困难里前进的，但困难解决后的开心也是真实的。当产品上市了，患者有更好的药物使用了，再多的困难都值得”。