PEG-Loxenatide

近日，翰森制药胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂聚乙二醇洛塞那肽（商品名：孚来美®）对糖尿病伤口愈合的影响及其潜在机制研究结果发表在International Journal of Molecular Sciences（简称INT J MOL SCI，《国际分子科学杂志》），首次揭示了孚来美®通过双重机制加速糖尿病伤口愈合——系统性抗炎调节与血管内皮祖细胞（EPCs）功能修复，从而为糖尿病慢性伤口治疗提供了新策略。[1]糖尿病是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，其血管并发症（如慢性伤口愈合延迟）是临床治疗的重要挑战。糖尿病伤口愈合障碍的机制复杂，涉及慢性炎症、血管新生不足、血管内皮祖细胞（EPCs，即血管内皮细胞的前体细胞）功能受损，以及线粒体氧化应激等。随着糖尿病患病率的上升，寻找有效的伤口防治策略显得尤为迫切。近年来，GLP-1RA因兼具降糖和心血管保护作用备受关注。北京协和医院课题研究小组通过体内外实验，系统评估了孚来美®对糖尿病伤口愈合的影响及其潜在机制，研究结果发表在INT J MOL SCI。[1]该研究使用小鼠建立伤口模型，比较接受孚来美®治疗的糖尿病小鼠（糖尿病治疗组）与未接受治疗的糖尿病小鼠（糖尿病不治疗组）以及正常小鼠（对照组）的伤口愈合情况。此外，还通过体外实验评估孚来美®对EPCs功能的影响。研究发现，孚来美®具有以下作用：[1]改善代谢紊乱：相比糖尿病不治疗组，接受孚来美®治疗的糖尿病小鼠体重明显下降；孚来美®还可通过提高胰岛素敏感性和改善葡萄糖清除能力缓解糖尿病代谢紊乱。加速伤口愈合：相比正常小鼠，糖尿病小鼠的伤口愈合速度显著降低。然而，接受孚来美®治疗的糖尿病小鼠相比未接受治疗的糖尿病小鼠的愈合速度明显提升。调节系统性炎症：血清蛋白质组学显示，孚来美®治疗后促炎因子（如CCL2、CCL20）显著下调，抗炎因子IL-5上调。提示孚来美®可能通过抑制慢性炎症，改善血管修复微环境，从而促进伤口愈合。恢复EPCs功能：体外实验表明，高糖/高脂环境显著抑制EPCs的管形成和迁移能力，而孚来美®可部分恢复这些功能。孚来美®对于EPCs功能的保护机制，一方面是能够降低线粒体活性氧（ROS）生成并改善线粒体呼吸功能；另一方面是通过增强线粒体自噬而清除受损线粒体，从而维持细胞稳态。既往有体外试验显示，洛塞那肽可通过SIRT3/Foxo3信号通路改善EPCs损伤和线粒体功能障碍[2]。发表于MedComm（IF：10.7）的首个中国人群GLP-1RA心血管结局大型真实世界研究（FLYING），从临床上证明了洛塞那肽可降低2型糖尿病患者心血管事件发生风险[3]。本研究为洛塞那肽用于糖尿病血管并发症的治疗提供了理论支持，为糖尿病慢性伤口治疗提供了新策略，也拓展了GLP-1RA的临床应用前景，例如用于其他线粒体功能障碍相关疾病的治疗。未来研究将进一步探索其在人体中的疗效及分子调控网络。参考文献：[1] Ding Z, Yang C, Zhai X, Xia Y, Liu J, Yu M. Polyethylene Glycol Loxenatide Accelerates Diabetic Wound Healing by Downregulating Systemic Inflammation and Improving Endothelial Progenitor Cell Functions. Int J Mol Sci. 2025;26(5):2367.[2] Yuan J, Wang Y, Wang D, Yan H, Wang N. Loxenatide attenuates ROS-mediated vascular endothelial progenitor cell damage and mitochondrial dysfunction via SIRT3/Foxo3 signaling pathway. J Biochem Mol Toxicol. 2023;37(11):e23452.[3] Li J, Tian Y, Li L, et al. Once-weekly glucagon-like peptide receptor agonist polyethylene glycol loxenatide protects against major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a multicenter ambispective cohort study (FLYING trial). MedComm (2020). 2025;6(2):e70094.声明：1、本公告仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。2、翰森制药不推荐任何未获批药品使用和/或未获批适应症用药，亦不对任何药品和/或适应症作推荐。3、本公告中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。4、如需了解公司任何产品、医疗或疾病的相关信息，请务必咨询医疗卫生专业人士。关于翰森翰森制药是中国领先的创新驱动型制药企业，以「持续创新，提高人类生命质量」为使命，重点关注抗肿瘤、抗感染、中枢神经系统、代谢及自身免疫等重大疾病治疗领域。截至目前，公司已上市7款创新药，形成了丰富的产品管线。翰森制药连续多年位居全球制药企业百强、中国医药研发产品线最佳工业企业前3强，是国家重点高新技术企业、国家技术创新示范企业。翰森制药于2019年6月在香港联交所挂牌上市（股票代码：03692.HK）。更多信息请访问：https://cn.hspharm.com/。前瞻性说明本文旨在提供有关“翰森制药集团有限公司”或其子公司等关联方（统称“公司”）的相关信息，不构成公司信息披露或投资推荐。本文所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述，例如涉及业务和产品前景，或公司计划、认知、预期及策略。这些表述是建立在推测性假设的数据基础上的预测，并非是对未来发展的保证，因其性质使然均受相关风险和不确定因素影响，其中部分还不受公司控制且难以预料，投资者进行投资决策时应谨慎使用。在使用“致力于”“预期”“相信”“预测”“期望”及其他类似词语进行表述时，凡与公司有关的信息表述，均属于前瞻性表述。公司并无义务更新或修改这些前瞻性表述，公司、公司董事、雇员、代理概不承担因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。本新闻稿中的所有信息仅及于新闻稿发布之日，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，除非法律要求，公司并无责任或义务更新或修改该等信息。投资者宜参照翰森制药（03692.HK）公告及财报，以获取仅与上市公司有关的信息。END

▲点击图片，了解详情 作者：黄仲平 近期口服GLP-1不论是商业化上市，还是License-out，都再度活跃起来。自从与消费属性关联之后，GLP-1就注定将跑出“药王”。但便利性是消费属性的一个重要要求，注射给药的方式对仅用于消费的人群，显然依从性十分不足。口服GLP-1是解决这一痛点的最好办法，因此，这一赛道定是兵家必争之地。当前口服GLP-1的格局，还处于混沌未开阶段，不过未来璀璨的竞争局面端倪已现。 01  口服多肽GLP-1登场 2025年，诺和诺德便宣布全球首个口服司美格鲁肽（诺和忻）在中国全面上市。诺和忻在全球进行了12项PIONEER系列III期临床研究，其中中国2型糖尿病患者使用诺和忻治疗后，糖化血红蛋白（HbA1c）最高降幅为1.6%，达标率最高可达92.3%，血压最低降低可达4mmHg，空腹血脂显著改善。 口服司美格鲁肽在中国的全面上市，意味着口服GLP-1战役在中国正式打响。除了口服司美格鲁肽，中国的在研GLP-1已有不少取得了不错的进展。 口服肽类药物并不是一个新概念，长久以来，研发人员都在孜孜不倦地寻找着有效的口服肽类疗法，却一直未取得突破性进展，如屡次研发失败的口服胰岛素制剂。 口服多肽想要顺利抵达系统循环，需在避免降解的条件下通过肠上皮细胞，然后分泌到淋巴系统或血液中，需要绕过多种结构和功能障碍。摄入的多肽制剂首先会面临唾液、胃肠道内数十种肽酶的分解，其次是胃肠道表面有厚厚的黏液内分子结构、所带电荷、共价分子数量影响了其扩散和吸收；此外消化道上皮细胞表面缺乏多肽转运受体，多肽直接穿过细胞膜的能力也较差。 随着渗透促进剂SNAC即8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠进入了研发界的视野，司美格鲁肽的口服制剂才得以突破。经过深入探索发现，SNAC与司美格鲁肽简直是天作之合。 主要作用机理为：司美格鲁肽片口服进入人体后，SNAC通过缓冲作用促使胃内局部pH值升高，阻止胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解；SNAC还可促进司美格鲁肽单体化，增强其渗透性；SNAC具有亲脂性，可有效地插入到胃上皮的细胞膜中，改变了胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性，可逆性地促进司美格鲁肽的跨膜吸收；SNAC与司美格鲁肽C18脂肪二酸侧链契合，确保药物分子有效的膜插入及渗透。 经由SNAC促进吸收之后，司美格鲁肽口服途径给药的生物利用度提高约100倍，实现了历史性突破。但是，多肽口服制剂却不是未来的主角。 02 小分子GLP-1才是主角 口服剂型因开发难度较大，截至目前，全球范围内仅有约15款左右的口服GLP-1在研。不过，除了诺和诺德和礼来，其余在研项目主要为中国药企所有，口服剂型的研发已成为中国企业参与GLP-1竞争的重要路径之一。 在口服剂型的研发中，存在着两个主要方向：口服多肽类GLP-1和口服小分子GLP-1。口服多肽类GLP-1已有司美格鲁肽成功获批，口服小分子GLP-1还在努力中。 传统多肽药物的弊端在于其成本和产能劣势，小分子的生物利用度可以更高，同时产业化成本也会大幅降低，因此小分子GLP-1逐渐成为研发的主流。 目前在研的口服剂型多为小分子GLP-1。 但GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），其正构位点高度保守，难以实现高选择性，而且受体与多肽的结合模式以及激活机制复杂，从海量化合物中筛选到能替代天然肽类的合适小分子配体困难重重，开发壁垒极高。 口服小分子GLP-1研发进展最快的是礼来的Orforglipron。根据礼来最新表示，Orforglipron最早将于2026年初获得批准。此前的Ⅱ期试验数据，Orforglipron剂量组受试者体重降幅位于8.6%至12.6%之间，安慰剂组降幅为2.0%。36周时，剂量组体重持续下降，降幅达到9.4%至14.7%，实现了具有临床意义的显著体重减轻，达到了主要和次要终点。目前，Orforglipron已在中国启动新一项Ⅲ期临床试验。 罗氏不甘寂寞，曾于2023年12月豪掷30亿美元收购Carmot Therapeutics，重新踏入减肥药领域。Carmot拥有三个GLP-1管线，包括口服药CT-996。2024年7月，CT-996的Ⅰ期临床试验结果公布：肥胖且无2型糖尿病的实验参与者在接受CT-996治疗4周后，体重减轻7.3%，安慰剂组实验参与者体重减轻1.2%。 阿斯利康则是看中了中国Biotech诚益生物的一款口服小分子GLP-1激动剂，于2023年11月以1.85亿美元的首付款，最高18.25亿美元里程碑付款以及特许权使用费获得独家权益。2024年11月，AZD5004的I期临床试验最新数据披露：经过4周的治疗，患者的体重平均减少了5.8%，同时血糖指标也得到了显著改善。 国内方面，参赛者日众，除了包括恒瑞医药、翰森制药、华东医药的大药企之外，还有如诚益生物、硕迪生物、先为达生物、闻泰医药、德睿智药等在内的Biotech奋起直追。 恒瑞医药一马当先，其HRS-7535率先进入临床III期，是首个进入III期临床的国产口服小分子GLP-1。更为令人瞩目的是，其另一款口服制剂是GLP-1R/GIPR受体激动剂大分子药物HRS9531，该药既开发有注射液剂型，也开发了口服剂型。口服剂型的临床试验已于2024年5月被核准开展。 华东医药在小分子GLP-1R赛道布局颇为全面，引进+自研相结合，拥有2款候选药物：TTP273和HDM1002。TTP273片来自vTv Therapeutics，国外IIa期临床结果显示：每日1次150mg剂量组以及每日2次150mg剂量组均能降低HbA1c以及体重。目前，TTP273国内II期临床研究已完成，华东医药也顺势踏入全球研发进度第一梯队。自研创新药HDM1002进度也紧随其后，已分别在国内外申报临床。 翰森制药口服小分子GLP-1的License-out，有些让人出乎意料。这款口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535尚处于临床前阶段就被默沙东相中，首付款1.12亿美元，里程碑付款19亿美元，协议总金额高达20.12亿美元。如此高价的临床前在研产品，即使在全球范围内，也是少见。翰森制药还布局了多款GLP-1产品，包括聚乙二醇洛塞那肽注射液（GLP-1周制剂），HS-20094（GIP/GLP-1R双靶周制剂），HS-10501（口服GLP-1R激动剂），是国内布局GLP-1最全面的药企之一。 硕迪生物的口服非肽小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290于2024年6月公布的针对肥胖的2a期临床试验以及胶囊与片剂的药代动力学（PK）研究中取得了积极的顶线数据成果：参与者的体重平均减轻了6.2%，这一数据具有高度的统计显著性（p<0.0001）。特别是在第12周时，高达67%的GSBR-1290治疗组参与者成功实现了≥6%的体重减轻，33%的体重减轻≥10%，而安慰剂组为0%。 尽管口服GLP-1的研发一片乐观景象，但“滑铁卢”并非没有。辉瑞的口服GLP-1便是典型案例。 辉瑞在口服小分子GLP-1领域，做下双重布局，分别是Lotiglipron和Danuglipron。遗憾的是，2023年6月，辉瑞宣布放弃Lotiglipron，主要原因为Lotiglipron在II期临床试验中，入组受试者的转氨酶升高，肝功能受损。 Danuglipron读出的肥胖适应症2b期临床数据显示：相比于安慰剂，治疗26周减重5%-9.5%，治疗32周减重8%-13%。这一数据是不错的，但是在研究中观察到患者的不良事件发生率很高，高达73%的患者出现恶心，高达47%的患者出现呕吐，高达25%的患者出现腹泻。因此，辉瑞也终止了Danuglipron的III临床。 由此可见，不到获批的最后一刻，口服GLP-1的研发都不能掉以轻心。 结语 现有的GLP-1肽类药物已经展现出了巨大价值和前所未有的前景，但口服药物有更强烈诉求。多肽类口服药受限于这种因素，尽管已有成功的案例，但经由设计合成的小分子药物以可大规模制备方面的绝对优势，成为越来越多GLP-1赛道后发者的差异化重要落点。后续发展如何，贝壳社还将继续关注。 参考资料： 1、各大公司官网、公报、年报等 2、民生证券、国投证券、太平洋证券研报 3、《口服多肽类药物的挑战及成功经验》，强耀科研服务，2024-4-18 4、《肽类口服给药成现实！全球首个且唯一口服GLP-1RA中国获批，或将成为降糖新宠？》，医学界内分泌频道，2024-09-23 5、《减肥药大战升级！礼来CEO透露：公司口服药或于明年初问世》，财联社，2025-01-14 6、《败绩接二连三，小分子GLP-1的理想与现实》，氨基观察，钛媒体APP，2023-12-04 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 批准！200亿中药龙头将并入华润医药帝国 2 杭州“六小龙”出圈背后：医药创业的“杭州模式”如何炼成？ _ 3 寒冬逆袭，创新药领域的潜力黑马 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666