ABSK-043

欢迎关注凯莱英药闻 （收集周期：9.2-9.6，国内部分为首次申请临床、首次申请上市的创新药）    国内创新药IND汇总 1、和誉生物：ABSK043片 作用机制：PD-L1小分子抑制剂 适应症：肿瘤 9月4日，和誉生物的ABSK043片的临床试验申请（IND）获CDE受理。ABSK043是和誉生物独立自主研发的口服PD-L1小分子抑制剂，是国内首个、全球第二个发布疗效数据的口服PD-L1小分子。与抗体相比，小分子的免疫原性风险低，剂量调节更便捷，患者口服可减少因静脉输注而产生的医疗住院负担。基于小分子的优势和良好的安全性以及初步疗效结果，ABSK043有望成为Best-in-class，为更多肿瘤患者带来临床获益。 根据在2023 ESCO公布的数据：在针对多种晚期实体瘤的临床一期爬坡试验中，ABSK043在11例疗效可评估的BID给药患者中的ORR高达27.3%，且所有剂量组均未发生剂量限制性毒性事件或发现周围神经病变事件。 2、阿斯利康/诚益生物：AZD5004薄膜包衣片 作用机制：GLP-1RA 激动剂 适应症：减肥、降糖 9月4日，阿斯利康/诚益生物开发的AZD5004薄膜包衣片的IND获CDE受理。AZD5004 (ECC5004) 是一种口服GLP-1RA 激动剂，用于治疗肥胖症、2 型糖尿病和其他心脏代谢疾病。该药物既可以作为单药治疗，也可以与针对肠道激素胰淀素的抗肥胖药物AZD6234联合使用。2023年11月，阿斯利康与诚益生物签署了一项独家许可协议，合作开发GLP-1药物ECC5004。在美国开展的1期临床试验显示，与安慰剂相比，在10 mg与30 mg剂量下，药物展现积极的减重与血糖降低效果，且具有>70%的口服生物利用度以及良好的耐受性。 3、阿斯利康：AZD8630吸入剂 作用机制：TSLP单抗 适应症：哮喘 9月4日，阿斯利康的AZD8630吸入剂的IND获CDE受理。AZD8630（AMG 104）是一款抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP) 单克隆抗体，有望实现每日一次吸入。TSLP是一种主要由气道上皮表达的细胞因子，在环境损伤时释放，引发一系列下游炎症过程。有充分证据表明，它能够分化2型细胞中幼稚的CD4+T淋巴细胞，产生IL-4、IL-5、IL-13，并降低与1型细胞相关的γ干扰素（IFN-γ）的表达，对多种细胞产生影响。文献表明TSLP信号异常与其他炎症性变态反应性疾病密切相关，包括特应性皮炎、嗜酸性食管炎、慢性阻塞性肺疾病和特发性肺纤维化。此外，它的表达也被病毒、细菌和寄生虫病原体的感染所触发。 I期试验显示，AZD8630每日一次给药，在评估的剂量下长达 28 天内给药是安全的且耐受性良好。接受高剂量 AZD8630治疗的患者 FeNO 显著降低（与安慰剂相比降低 23%， p =0.037）；这种降低从 7 天开始明显，持续到治疗期结束（28 天）。大多数不良事件是轻微的，A 部分或 B 部分均未发生严重不良事件。PK 在健康和哮喘受试者中呈线性且一致，支持每日一次给药。 4、科伦博泰：SKB571 作用机制：—— 适应症：肿瘤 9月5日，科伦博泰的注射用SKB571的IND获CDE受理。SKB571是一款创新双抗ADC，目前处于临床前的开发阶段，具体靶点尚不明确；主要针对肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。该药物通过科学的靶点组合选择和差异化的双抗分子设计，提升对肿瘤的靶向性，并有利于克服肿瘤异质性，提升疗效；通过搭配OptiDCTM平台的高亲水性毒素-连接子策略，不仅DAR值均一，且展现了良好的体内药代动力学性质。临床前研究显示，该产品在多种人源肿瘤异种移植（PDX）模型和食蟹猴中，分别展现了良好的抗肿瘤效果及安全性。 2024年8月，科伦博泰宣布与默沙东将就SKB571项目行使独家选择权；默沙东向科伦博泰支付3,750万美元，且待达致特定开发及销售里程碑后，向科伦博泰支付进一步里程碑付款，以及商业化分级特许权使用费等。 5、Galderma：曲法罗汀乳膏 作用机制：RARγ激动剂 适应症：痤疮 9月5日，Galderma的曲法罗汀乳膏的IND获CDE受理。曲法罗汀（Trifarotene）是新一代维A酸类药物，被FDA批准用于治疗面部和躯干痤疮。该药物高选择作用于视黄酸受体γ(RAR-γ) ，RAR-γ是皮肤中主要的RAR亚型；当曲法罗汀选择性发挥疗效的同时，减少了对其他RAR亚型的影响，有效降低了靶器官副作用和皮肤刺激，能以更低的浓度达到同样的治疗效果。大规模 III 期研究PERFECT 1和PERFECT 2 证明，曲法罗汀最早在使用第1周即可有效减少面部病变。Satisfy研究结果显示，从第12周到第52周，曲法罗汀使面部IGA改善由26.6%增加到65.1%，躯干PGA改善从38.6%增加到66.9%。整体成功率57.9%。    国内创新药NDA汇总 1、步长生物：注射用艾帕依泊汀α 作用机制：EPO-Fc融合蛋白 适应症：贫血 9月3日，步长生物的注射用艾帕依泊汀α的上市申请获CDE受理。艾帕依泊汀α是一款促红细胞生成素-Fc（EPO-Fc）融合蛋白，采用的是Fc蛋白融合技术，属于长效 红细胞生成素（EPO） 药物。根据《中国肾性贫血诊治临床实践指南2021》，治疗肾性贫血的药物共有4 种，分为一代、二代和三代EPO，一代为短效EPO，二代和三代均为长效EPO。一代短效EPO 总体的市场规模保持相对稳定，二代长效EPO 2020 年首次国内上市后，市场规模尚未打开，但在2023 年年初被首次纳入医保，预计有望提升市场规模，三代超长效EPO 2018 年国内获批上市，但一直未在国内启动商业化。 公司开展了一项多中心、随机、开放、阳性药对照的 III 期临床研究，旨在施行血液透析的中国慢性肾脏病贫血患者中，比较艾帕依泊汀α和重组 EPO 阿法依泊汀用于维持治疗的有效性和安全性。该试验已经于 2023 年 4 月完成试验，但是试验结果尚未公布。 2、诺和诺德：帕西生长素注射液 作用机制：GH类似物 适应症：生长激素缺乏症 9月5日，诺和诺德的帕西生长素注射液的上市申请获CDE受理。帕西生长素（Somapacitan）为每周一次的长效生长激素，2020年获FDA批准用于治疗成人生长激素缺乏症，商品名为Sogroya；2023年4月将适应症扩大到2.5岁及以上儿童人群。在一项多中心、开放标签、阳性对照、平行组3期REAL4试验中，每周一次接受somapacitan治疗的患者年化生长高度为11.2cm/年。此外，该药物在儿童身高年化生长速度上非劣效于norditropin，未来可与norditropin形成产品组合，满足各类不同患者的需求。目前在美国，Sogroya的10mg/1.5ml规格售价为2496美金(约合1.77万元)。 全球新药III期临床汇总 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

12月4日，和誉医药公布了与跨国大药企默克达成的一笔重磅BD交易，以逾6.055亿美元的总付款及双位数销售提成将其自主研发的潜在同类最佳CSF-1R抑制剂Pimicotinib（ABSK021）的商业化权益授权于默克，此项交易的首付款高达7000万美元。今年3月，和誉医药还与艾力斯就临床前分子ABK3376(EGFR-TKI)的研发及商业化达成独家授权许可合作，合同总金额高达1.88亿美元，并可获得额外的销售提成。既有晚期管线的商业化BD，又成功实现了早研分子的变现盈利，和誉医药的BD究竟有何独特之处？对和誉医药联合创始人兼首席科学官陈椎博士来说，今年是特别的一年。资本环境较差，再加上公司临床管线厚积薄发，多个项目都到了要谈BD的阶段，他有将近1/3的时间花在了和BD相关的工作上。在今年的几个重大行业会议上，和誉医药都有重要的临床结果公布：4月，和誉医药在AACR年会上公布了五项最新临床前研究结果；5月，在ASCO年会上公布CSF-1R抑制剂Pimicotinib（ABSK021）重要临床Ib期研究数据；10月，ESMO年会上，发表了FGFR4抑制剂Irpagratinib（ABSK011）和小分子PD-L1抑制剂ABSK043的首次人体临床数据；同月，ENA(EORTC-NCI-AACR)会议上，发布新一代PRMT5*MTA抑制剂和可入脑PD-L1小分子抑制剂的最新临床前研究进展。和誉是一家成立7年，约250人规模的创新药研发公司，有16个对外披露的管线，其中，10个处在临床阶段。16个管线里，可以分成两批不同时期立项的项目。第一批项目诸如FGFR4和CSF-1R靶点，大多是成熟靶点，风险相对可控，但选择的适应症较有特点，赛道不会过于拥挤。在陈椎看来，这类项目在早期谈对外授权合作难度较大，因为市场销售潜力较难评估，但是研发推进到临床试验中后期并接近成药时，商业价值可以进行较准确估算，BD价值就一下提升了。Pimicotinib就是如此，也是和誉今年上半年BD的重点，在ASCO会议数据发布之后，Pimicotinib收到了很多合作意向，与默克的合作，就是和誉优中选优的结果。第二批立项项目，和誉开始布局适应症更大更广、创新系数也更高的靶点，例如在今年ENA大会上公布临床前研究进展的合成致死靶点PRMT5*MTA。虽然管线仍然处于早期，但因为赶上了行业热点，进度全球靠前，适应症广泛，商业价值潜力大，吸引了很多公司的合作兴趣。和誉医药成立的第二年，2017年就开始系统性开展BD方面工作。在公司早期就这样做的在业内并不多见。而且，陈椎形容和誉医药是一家做BD做得“挺学术”的公司。过去几年，他们研究了国内生物医药行业近几年发生的几乎所有的license deal ：不论是license in还是license ou，不论是转让中国权益还是国外权益，是临床前产品、临床早期产品还是晚期产品。这些工作在内部积累成为了一个知识库，也是和誉医药系统化做BD工作的一个体现。“国内这几年发生的所有deal我们心里都有数。什么样的靶点，处在什么阶段，转让了什么样的权益，对方是什么样的公司，首付款是多少？什么样的合作形式，以及背后的更多细节。另外我们花了很大精力研究这些 deal发生前后的逻辑。”陈椎告诉动脉网。陈椎非常笃定，“BD肯定是趋势。我觉得今年、明年、后年，和誉医药每年至少一两个对外合作。项目到这阶段了，我很有把握。”去年，和誉医药也聘请到了拥有丰富经验的的新BD负责人姜华博士。目前，核心BD团队共有4人，同时获得公司诸多部门的日常支持。当然，陈椎很清楚，一些biotech期望短期内很快组建起BD团队，达成deal，解决公司现金流危机还是挺难的。BD是个系统化工程，也是个长期的工作。在多年的BD工作中，他有很多经验和体会希望能和行业分享。以下是动脉网和陈椎的对话，对话经过编辑：1动脉网：像和誉这样2016年成立，2017年就开始有了BD负责人的biotech，是不是很少见？陈椎：确实那时候，有这个想法的公司没那么多。因为刚好是融资热起来的时候，不太需要通过合作来分摊成本。大家都能融到钱，可以自己闷头做。我们当时的BD负责人也是一半职责负责融资，一半职责负责BD。但是近几年成立的biotech很多采取早期就配备BD部门的模式，因为公司一成立，就要跟别人合作开发，分摊成本、共担风险，有些公司已经很快就达成了四五个deal，当然就需要有BD团队支持这些工作。而且我们看行业这三四年的变化，从热到冷，我们认为已经走上了一个比较符合行业规律的进行BD交易的窗口期。Biotech要以研发为主，要走国际化，还要对外合作，这是更符合规律的发展道路。今年大家看得更清楚一点，在更聚焦地做这方面工作。动脉网：您说和誉是一家做BD做的挺学术的公司，学术性的的部分体现在哪？陈椎：我们为了做BD，可能研究了所有国内生物医药方面的license deal。2017年和2018年，我们就开始做一些基本的竞争格局分析，把国内和国外的大药企，比如排名前200的药企的管线、战略都梳理一遍，这些企业缺什么？什么样的公司在管线上跟我们互补？对方的管理层团队背景是什么？喜好做什么领域方向？最近人员上有什么变更？我们内部做了很多分析，甚至请了外部的咨询公司帮我们做分析。这些常规的分析工作和内部的系统化工作，就是我说的学术的部分。分析完之后，你接触谁？接触的策略是什么样的？每年接触多少家？多长时间做follow up，以及接触完了回来要做分析，做记录，要追踪。动脉网：研究了国内几乎所有的license deal后，有哪些发现？陈椎：没有很强的规律性，我觉得任何方式都可能成功。有些deal比较高大上，是CEO或核心高管直接去国外接触大公司高级管理层的，top down形式；另一个极端类型就是撒传单式的，地推式的；另外还有很多介于中间，将常规的BD途径和BD套路结合起来的。我们主要研究什么样的项目靠什么样的方式可能更有机会。行业确实在变化，如果你两年前问我，我还坚定的认为除了项目和产品本身质量水平以外，一定还要走top down模式，上层关系很重要。但这两年过去，你会发现其他的路也通。比如，我们发现合作对象方面，一些国外中小型biotech有现金但是核心管线失败，就是很合适的项目转让授权对象。我们可以看到国内很多传统药企今年做的deal，大都是这种类型，授权给这样的合作方。动脉网：有哪些BD会议是必须参加的？陈椎：至少两类会议，一类是科学会议，oncology领域而言，早期研发上半年是以临床I期和临床前为主的AACR，下半年ENA（EORTC-NCI-AACR）；临床研发则是夏天的ASCO，秋天的ESMO，以及年底ASH。科学为主的会议里，除了科研人员外，也有大量药企及相关企业BD人员参加，带来大量BD接触和洽谈的机会。另外就是BD为主的会。JP Morgan大会，Bio-Europe，Bio-USA等。任何一个公司，我觉得如果想走到国际化，这些会议都要尽量参加。一般只要有可能，这些会我们每年都会尽量参加。2动脉网：今年和誉参加行业会议释放出来的消息特别多，为什么？陈椎：为什么今年和誉看起来似乎更aggressive一点？其实是跟公司的管线发展相关，今年多个项目确实进展到了一个比较成熟的更适合对外合作的阶段。从BD合作角度，每个产品都具有特定的inflection points（转折点），就是在某个阶段的项目的价值会爆发。新药研发项目，大多发生在早期临床，就是刚刚进临床的时候，因为一旦临床概念得到验证，这个项目的价值就会翻很多很多倍，从BD角度投入产出比才是最高的，也就是inflection points。大部分先要项目到了这个阶段就最容易洽谈授权合作，BD 交易也大多发生在这个阶段，更早期和后期都会难一点。我们大概有四五个项目，也是和誉第一批立项的项目，目前进展到临床I到III期，也到了上面提到的这个阶段。动脉网：在今年ASCO上公布的Pimicotinib（ABSK021）治疗腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的Ib期研究结果也很亮眼，这是和誉成立时立的第一批项目，为什么这时候BD的时机来了？陈椎：是的，我们上半年的BD重点就是最晚期的Pimicotinib，国内国外感兴趣的企业很多，具体的商务洽谈进展确实大部分发生在ASCO以后。去年的结缔组织肿瘤学会（CTOS），我们先披露了该项目早期的Ib期数据，带来第一部分的BD的兴趣，但大家当时疑虑的点是，这个适应症要有把握，还是得进到III期。今年ASCO数据公布，相比CTOS的数据，是进一步验证，再加上我们在中美欧陆续拿到突破性疗法以及关键全球多中心临床III期试验的批准，并准备启动。这些都推动了ASCO之后项目的BD合作商谈。今年CTOS，我们进一步展示了pimicotinib关键全球多中心临床III期试验方案阐述和临床Ib期试验数据长期随访后的进一步更新，这一年随访，传达的一个重要信息就是潜在的病人用药周期变长，其实对商业价值的评估挺重要的，懂行的人很容易分析理解。动脉网：早期项目有哪些BD的潜力？陈椎：更早期的项目，尤其是ESMO上公布数据这两个项目，Irpagratinib（ABSK011）和ABSK043，之前其实不是我们今年对外BD接洽的重点。我们希望有临床数据披露之后，再更好地开展这方面工作。确实，ESMO数据出来之后，感兴趣合作的国内外药企很多。Irpagratinib的靶点FGFR4是一个传统的接近成药的靶点，但是一直没有企业做出来，因为这个靶点难度很大，要看化合物活性、选择性、理化特性和安全性，要一定的专业度才能做出来，我们知道我们的专业度是能做到的。这个项目我们起步并不是最早的，开始做的时候进度在全球大概第九第十名，做到现在一下变成first-in-class了，因为之前进度靠前项目大都停止开发。这个项目充分体现出公司的早研和临床团队的专业水准和能力。这次临床数据的公布，我们认为，第一是概念验证，说明在当前的治疗环境下仍具备了很强的成药潜力，如果后期临床能能保持40.7%这么高的ORR，就能打败现有的标准疗法；第二，有潜力成为best-in-class，甚至first-in-class，而且预期明年是能进入到晚期临床试验的注册性临床。而且Irpagratinib适应症还比较大，是肝癌。动脉网：看起来，会有多企业会有兴趣。陈椎：是的，ESMO结束后的几周内，就有国内外很多药企来接触我们。动脉网：怎么选？有什么标准？陈椎：一定是对肝癌感兴趣的公司。有一些外企传统上对肝癌和胃癌不感兴趣，因为这是个亚洲高发疾病。其次，中国权益很重要，因为中国肝癌病人数占了全球近一半，比例很大。所以这个项目如何进行对外合作是相对复杂的，有很多因素要考量。动脉网：新兴靶点PRMT5，目前还处于临床前阶段，有企业感兴趣吗？为什么？陈椎：在ENA（EORTC-NCI-AACR）大会上，我们公布了合成致死的新兴靶点PRMT5-MTA的临床前进展，虽然还在临床前，但因为这个项目是当下全球肿瘤领域研发热点，也吸引了很多公司的兴趣。Mirati Therapeutic和安进让PRMT5靶点受到很多关注，Mirati被BMS收购，其中有相当一部分价值是PRMT5带来的。所以就赶上今年夏天行业一个很大的热点。而且，我们不仅进度上在全世界排到前列，而且从披露的早研数据看，具备best-in-class潜力。PRMT5这个管线，它的优点是适应症大且广泛，但是对临床的挑战也很大。这么多的适应症要做临床，肯定需要和大公司合作，所以这种项目我希望能早一点license out。总的来说，BD的时机你还是要根据不同的项目具体情况来权衡。动脉网：国外的大Pharma有直接提一些具体要求，比如进度得是全球前几名吗？陈椎：新的靶点，大Pharma希望你在临床I期概念验证的阶段，大概能在全球排到前三名。当然取决于你是同靶点第一代还是第二代药物，如果是第二代，你就是二代的前三名。因为在国外，同一类型能成功的就三到四个药物，可能第一个药就会分掉50-80%的市场，第二第三个获批药物分掉其它。第四第五个药商业价值会很低。所以大Pharma往往只会买前三名，或者某些情况稍微延后几名，因为进度靠前的管线还有失败的可能。动脉网：和誉是做小分子肿瘤药的，但是和MNC的第一笔早研合作却是在心脏代谢领域，而且因为和礼来的合作，在代谢和心血管疾病上受到了很多大Pharma的关注，背后有什么故事吗？陈椎：礼来这个合作，我们其实有很多感触，任何一个BD deal都是要靠很多努力。这个谈成功的合作并不是我们和礼来接触洽谈的第一个项目，从公司成立初期我们就有多个项目跟他们洽谈合作，有的甚至已经到了相当阶段，也因为双方各种原因没有走到最后一步。但正是基于多次交流和商谈的经验，礼来跟我们建立了很强的信任关系，从global team 到中国的团队，都对我们的研发能力逐步认可。所以在BD工作上，失败真的是成功之母。心脏代谢领域的这个deal，2021年年中，对方有意向开始接触，然后大概花了半年时间进行交流，2021年底签约。合作达成的背后，信任很重要，另外就是要通过一切可能方式进行接触，增加交流。我们CEO徐耀昌博士曾在礼来工作多年，对这方面有很大帮助。作为一家以肿瘤为起点的公司，这个deal之后，不少大小药企找到我们，想和我们进行从肿瘤到代谢和心血管疾病，甚至其它疾病领域的早期研发合作。这种效应超过一个deal自身条款里写定的金额价值。所以，任何一个对外合作，一定要看它为公司的长远发展带来什么。因此，BD其实是一个挺长期的工作，需要有整体战略规划，每一个合作，都要考虑公司的整体和长远利益，而不是仅仅某一个合作本身的合作对象或者价值等。我们复盘看和誉这些年所有的对外合作，每一个deal从洽谈到post-deal合作中都产生了巨大价值，而且远超每个deal纸面上的经济收益。公司在发展，要以发展的眼光看这些事情，也就是BD方面的工作。3动脉网：除了国外的大pharma，您接触的local pharma，现在在BD上比较活跃的有哪些？陈椎：都很活跃，国内前50大药企都意识到要做创新药，要谈deal，只是目前还很谨慎而已。和他们谈，目前最大的困难，是他们对于创新药的价值的和风险的认知可能与我们还有偏差，进而影响到他们可能的投入。目前，国内药企大多还是对晚期项目更感兴趣。但我们能感知到，这两年已经比前十年有巨大进步。哪怕只是看国内各大药企的BD团队，人才水平都已有大幅提高，希望理念也能有更大转变。动脉网：现在，国内的biotech非常重视和local pharma合作，为什么？陈椎：5年前，可能国内的biotech都要做成biopharma，现在现实告诉这不可行，那怎么办？研发出来的药物要卖出去，而且在中国卖药，在医保的大环境下，肯定需要具备更好销售能力的local pharma企业来接盘商业化。我能非常确定的说，绝大多数早期研发型公司，都在寻求与local pharma谈合作。这方面也要非常关注local pharma在近年内部架构和人事的变化，有些合作机会的产生，很可能是因为对方内部架构上有变化，公司产生了一些新的需求。这些如果你不去了解可能就跟不上。关注和了解这方面，从实操上是可行的，因为国内药企并没有那么多，接触了解的机会多，相对比较容易。动脉网：最后请您再总结下，对于想做开展BD工作的biotech创始人，您最想传达给他们的信息是什么？陈椎：第一，要有专业的人做专业的事，当下环境，BD已经不是创始人业余时间的工作做或者团队的业余工作，企业内部一定要具备一定的专业BD能力。至于内部建多大团队？还是外部请顾问？还是搭配起来？都需要考虑，但核心是公司具备自己的BD能力。第二，BD是个系统工程，需要有背后的体系建设。特别是早期研发公司，体系怎么建？内部招什么样的人？是很重要的。有些早期研发公司直接从大外企招聘表面看有很多经验的BD人员，却很快发现效果不佳。有些人才更习惯在大公司的大团队和体系中工作，不适合在早期公司做亲历亲为lead，并逐步打造团队。如果通过外部，有很多顾问，有很多中介公司，但是他们是乙方，怎么利用好乙方，也有很多窍门和经验，要更多参考这方面比较成功的这一些公司的经验。第三，一定要有耐心，这个耐心其实不仅指patience，而是persistence，要有这个韧劲。在BD这件事上，失败真的是成功之母。在自己精力和能力顾得下的情况下，动用一切的资源尝试一切机会，因为BD能不能成功，没有范例，有运气成分在其中，但更多靠努力靠拼。这点我觉得对早期公司是很挑战的，精力有限，只能做那么多事，那么方向和策略就要选对。另外就是创始人和核心高管在BD上投入多少精力，往往也变得很tricky。不是创始人直接出去谈BD，就是最好的，因为你失去层次之后，你没有谈判的筹码，你的牌一下全打光了。总结一下，一定是内外要搭配，BD人员和创始人要搭配，然后研发和 BD要搭配，还要有BD层次。能找的关系全部要找到，能接触的人要全部要接触到，能去开的会要全部去开，背后逻辑就是需要特别拼和卷。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台