体内CRISPR基因编辑疗法首次挺进3期临床，NK细胞疗法治疗阿尔茨海默病获新进展… | CGT周报

2023-10-21

细胞疗法临床申请基因疗法临床1期临床3期

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。其中：Intellia Therapeutics公司的体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001获得美国FDA批准进入3期临床开发，这是首款进入3期临床阶段的体内CRISPR基因编辑疗法。Iovance Biotherapeutics公司的肿瘤浸润淋巴细胞疗法在免疫检查点抑制剂耐药的晚期粘膜黑色素细胞瘤患者中达到50%的客观缓解率。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF———✦研发进展✦———◇Intellia Therapeutics公司宣布，美国FDA已经批准了该公司用于治疗转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病的基因编辑疗法NTLA-2001的IND申请，其全球性3期研究预计将于2023年年底启动。新闻稿指出，NTLA-2001是首个获准进入后期临床开发阶段的在研体内CRISPR基因编辑疗法。NTLA-2001基于Intellia公司专有的非病毒平台，利用脂质纳米颗粒向肝脏输送由两部分组成的基因编辑系统：靶向TTR基因的特异性gRNA和编码Cas9酶的mRNA。◇Ultragenyx Pharmaceutical公司在日前举行的分析师日上介绍了该公司基因疗法管线的最新进展。其中，用于治疗威尔逊氏症（Wilson disease）的AAV基因疗法UX701在1/2/3期临床试验中获得积极初步结果，接受最低剂量的5名患者中，4名患者尿液中铜水平降低，逐渐减少标准疗法（螯合剂和/或锌疗法）的使用量。UX701同时表现出良好的耐受性，未发现治疗相关的严重不良事件。◇Caribou Biosciences公司宣布，其靶向CLL-1的同种异体CAR-T疗法CB-012 CB-012的IND申请获得美国FDA的许可。该公司将启动1期临床试验，评估其治疗复发/难治性急性髓系白血病患者的效力和安全性。CB-012 CB-012是一款利用CRISPR基因编辑改造的同种异体CAR-T疗法，在表达靶向CLL-1的嵌合抗原受体的同时，利用CRISPR基因编辑敲除了PD-1受体，同时敲除了B2M蛋白并且插入表达B2M-HLA-E融合蛋白的转基因，让这款CAR-T疗法在不被患者体内的免疫系统发现的情况下，增强抗肿瘤能力。▲CB-012 CB-012的基因编辑改造示意图（图片来源：Caribou Biosciences公司官网）◇Nkarta公司宣布，其靶向CD19的同种异体CAR自然杀伤（NK）细胞候选疗法NKX019的IND申请获得美国FDA的许可，用于治疗狼疮性肾炎。NKX019是一款“现货型”同种异体CAR-NK细胞疗法，将源于健康成人供体外周血的NK细胞进行基因工程改造，表达靶向CD19的嵌合抗原受体。它同时表达与细胞膜结合的IL-15，以增强细胞疗法的活性和持久性。CD19是B细胞的生物标志物之一，B细胞在自身免疫性疾病和B细胞肿瘤中起到重要作用。◇NKGen Biotech公布了其NK细胞疗法SNK01治疗阿尔茨海默病的1期临床试验的最新结果。SNK01是一款不用基因工程改造的自体NK细胞疗法。试验结果显示，SNK01表现出穿越血脑屏障，影响大脑阿尔茨海默病生物标志物的能力。同时SNK01剂量依赖性降低大脑的炎症指标，并且表现出良好的安全性。研究人员表示这些结果支持在2期临床试验中进一步评估SNK01治疗阿尔茨海默病的效果。◇Gamida Cell公司报告了其在研NK细胞疗法GDA-201治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验结果。在中位前期治疗数目为6（包括CAR-T疗法和干细胞移植）的患者中，接受治疗的10名患者中，5名患者的靶病灶显著缩小，疗效评估显示其中两名患者获得完全缓解，两名患者获得部分缓解，一名患者疾病稳定。▲GDA-201治疗患者的病灶变化（图片来源：Gamida Cell公司官网）◇Iovance Biotherapeutics公司宣布，该公司将在ESMO大会上公布肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法lifileucel治疗晚期粘膜黑色素细胞瘤的试验结果。摘要显示，在接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗后疾病进展的12名患者中，lifileucel达到50%的客观缓解率（ORR）。中位随访时间为35.7个月时，中位缓解持续时间和中位无进展生存期均未达到。中位总生存期为19.4个月。◇Editas Medicine公司宣布，美国FDA已授予该公司的在研基因编辑疗法EDIT-301再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于治疗镰刀型细胞贫血症（SCD）SCD）。EDIT-301利用AsCas12a核酸酶，对患者的CD34阳性造血干细胞和祖细胞的HBG1和HBG2基因的启动子进行编辑，提高胎儿血红蛋白的表达水平，从而有望通过一次治疗，为SCD和输血依赖性β地中海贫血患者提供持久获益。目前该疗法正在1/2期临床试验中接受检验。◇Aspen Neuroscience宣布，美国FDA授予在研细胞疗法ANPD001快速通道资格，用于治疗帕金森病。ANPD001是一款个体化的自体细胞疗法，将患者的皮肤细胞在体外重编程生成诱导多能干细胞（iPSCs），然后将它们分化成为多巴胺神经元前体细胞（DANPCs）。这些细胞在移植到患者大脑中后可能替代受损的多巴胺神经元。该公司计划开展1/2a期临床试验，评估ANPD001治疗中重度帕金森病患者的效果。———✦合作、融资、M&A✦———◇SpliceBio公司宣布与罗氏（Roche）旗下的Spark Therapeutics公司达成合作和许可协议。将利用SpliceBio的蛋白剪接平台（Protein Splicing platform）开发基因疗法，治疗一种尚未披露的遗传性视网膜疾病。根据协议，SpliceBio可能获得高达2.16亿美元的前期和里程碑付款。该公司的蛋白剪接平台可以将分子量较大蛋白分成两部分，在每个部分上添加名为intein的蛋白修饰，intein可以介导将蛋白的两部分连接在一起，构成完整的功能性蛋白。这一技术有望解决装载基因疗法的AAV载荷有限，只能携带较小的转基因的问题，拓展基因疗法的应用范围。▲SpliceBio公司蛋白剪接平台简介（图片来源：SpliceBio公司官网）◇Alaya.bio公司宣布，收购致力于开发体内CAR-T细胞疗法的Ixaka France公司的所有资产。通过这一收购，Alaya.bio计划整合两家公司的资产，显著简化CAR-T细胞疗法的开发、生产和使用。Alaya.bio致力于开发体内基因递送平台，特别聚焦于CAR-T细胞免疫疗法。该公司独有的技术基于一种靶向聚合物纳米颗粒，在慢病毒载体表面覆盖了一种可生物降解的聚合物，让它能够靶向和转染T细胞。这一技术可以转染T细胞、NK细胞和干细胞。除了上述动态，本周细胞和基因疗法领域还有一些其它进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] SpliceBio Enters Collaboration with Spark Therapeutics to Develop a Gene Therapy Targeting an Inherited Retinal Disease. 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