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Science:一篇关于
BTK
PROTAC的最新论文
2024-02-02
·
医药魔方Pro
蛋白降解靶向嵌合体
临床1期
临床结果
2月2日,
Nurix Therapeutics
携手研究机构在Science杂志发表题为“Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader
NX-2127
”的论文。该研究阐明了
BTK
一种以前未被发现的致癌支架功能,该功能与
BTK
抑制剂临床耐药有关。此外,研究显示,一种潜在的靶向蛋白降解剂NX-2127(靶向
BTK
、IKZF1/3)能够有效克服
BTK
广泛的获得性突变所导致的耐药。来源:ScienceBTK (Bruton’s tyrosine kinase)是B细胞受体(BCR)信号级联中的一种非受体激酶,对B细胞存活至关重要。
BTK
抑制剂(通过与
BTK
结合并调节酶活性发挥作用)已被证明对
B细胞恶性肿瘤
(包括
慢性淋巴细胞白血病
)患者有临床疗效。然而,当
肿瘤
获得
BTK
突变时,可产生耐药性。这项新研究鉴定出了一类新的
BTK
耐药突变体(BTK L528W,Leu528→Trp),尽管使BTK酶失活,但产生了新的蛋白-蛋白相互作用,使
BTK
蛋白通过支架功能(一种非酶功能,促进与其他激酶的物理相互作用),以维持B细胞受体(BCR)信号传导,并促进恶性B细胞的生长。来源:Science进一步的研究显示,
NX-2127
能够结合并降解每种突变的
BTK
蛋白形式,从而有效阻断
BCR
信号传导。使用
NX-2127
治疗
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
,患者
BTK
降解率达到80%以上,79%的可评估患者产生了临床响应。来源:NurixNX-2127的首次人体试验(NCT04830137)正在
复发和难治性B细胞恶性肿瘤
(包括
CLL
)患者中进行。在2023年ASH年会上,
Nurix
公布了
NX-2127
Ia期剂量递增和Ib期剂量扩展队列的数据。数据来自54例
r/r B细胞恶性肿瘤
患者。在27例可评估的
CLL
患者中,总缓解率(ORR)达到40.7%(11/27)。17例可评估的
NHL
患者中有2例(MCL 和
DLBCL
)达到完全缓解(CR),且缓解持续超过1年;另外有2例患者(MZL和FL)达到了PR。来源:Nurix根据最新公布的这些临床数据,
Nurix
启动了
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
和
套细胞淋巴瘤(MCL)
患者的扩展队列研究。“最新发表在Science杂志上的成果和数据表明,相比传统的抑制剂,靶向蛋白降解剂能够更彻底地阻断
BTK
的功能。”
Nurix
的首席科学官Gwenn M. Hansen博士说道。
Nurix
临床开发高级副总裁Paula O 'Connor博士称,公司相信
BTK
降解剂有潜力成为
BTK
靶向治疗领域的下一类重磅药物。根据医药魔方NextPharma®数据库,目前全球有近20个
BTK
PROTAC项目同步在研,国内的布局者包括
百济神州
、
海思科
、
和正医药
、
美志医药
等。参考资料:[1]https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-
release
-details/nurix-therapeutics-announces-publication-journal-science[2]https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.adi5798[3]https://medicalxpress.com/news/2024-02-treatment-resistance-chronic-lymphocytic-leukemia.html[4]https://www.nurixtx.com/wp-content/uploads/2023/12/
NX-2127
-ASH-2023-poster-14-Nov-2023-FINAL.pdf 推荐阅读
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机构
Nurix Therapeutics, Inc.
BeiGene Ltd.
海思科医药集团股份有限公司
[+9]
适应症
B细胞白血病
淋巴细胞白血病
肿瘤
[+6]
靶点
BTK
BCR
药物
NX-2127
美喹他嗪
标准版
¥
16800
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