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阿斯利康
入局!让众多MNC折戟的
CD123
到底有何魅力?
2024-03-12
·
交易
·
CPHI制药在线
抗体药物偶联物
申请上市
关注并星标CPHI制药在线近日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示,
阿斯利康(AstraZeneca)
1类新药
AZD9829
获得临床试验默示许可,拟开发治疗
CD123阳性恶性血液疾病
。 公开资料显示,
AZD9829
是一款靶向CD123的拓扑异构酶1抑制剂(TOP1i)-抗体偶联药物(ADC)。
AZD9829
是一种靶向
CD123
的抗体与
阿斯利康
专有的拓扑异构酶1抑制剂(TOP1i)有效载荷连接而成的ADC。该药的主要作用机制是将TOP1i载荷递送到表达
CD123
的癌细胞中,导致DNA损伤和细胞凋亡。研究表明,
AZD9829
在体外显示出对
CD123
阳性的AML细胞系的强大杀伤能力。此外,
AZD9829
在第一次给药后第28天表现出持久的
白血病
母细胞减少,包括血液和骨髓中
白血病
母细胞的减少。 据ClinicalTrials官网显示,
阿斯利康
在美国刚开展一项1/2期临床研究,评估
AZD9829
单独或联合疗法治疗CD123阳性血液恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗
肿瘤
活性。预计招募79人,2026年2月份公布研究数据。
CD123
:
血液肿瘤
潜力靶点 大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体,通常包括一个特异性配体结合α链和一个参与信号的β链。α链构成低亲和力受体,β链一般单独不能与细胞因子结合,但参与高亲和力受体的形成和信号转导。
IL-3R
、
IL-5R
和
GM-CSFR
都属于这一类,且都作用于造血系统,促进造血干细胞或定向干细胞的增殖。其中
IL-3R
的α链被命名为
CD123
,它是一种跨膜糖蛋白,能够以单体的低亲和力与
IL-3
特异结合,当与
IL-3R
的β链(
CD131
)形成异二聚体时,可以形成高亲和力的
IL-3
受体复合物,并以通过细胞膜激活细胞内受体级联下游信号,进而激活
JAK
/
STAT
, RAS-MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶通路。图片来源:参考来源3 同时
CD123
在各种
血液恶性肿瘤
中广泛过度表达,包括
急性髓性白血病 (AML)
、
B 细胞急性淋巴细胞白血病
、
毛细胞白血病
、
霍奇金淋巴瘤
和
母细胞性浆细胞样树突状肿瘤(BPDCN)
。更为重要的是,
CD123
在
白血病
干细胞 (LSC) 和分化程度更高的
白血病
母细胞均表达。虽然
CD123
也在正常的造血干细胞上表达,但其表达水平低于LSC,这使得
CD123
成为非常有吸引力的治疗靶点。 靶向
CD123
药物开发接连受挫,诸多Big Pharma折戟沉沙
CD123
在许多血液系统恶性肿瘤中过表达,主要在
CD34
+/
CD38
- AML细胞中过表达,且
CD123
过表达意味着患者预后不良。因为
CD123
本身作为
肿瘤
细胞表面的一个特异性标记物所存在的潜在开发价值,诸多Big Pharma围绕该靶点也做了很多新药开发尝试,但无一例外,这些新的靶向疗法初步尝试都遭受了临床挫折。
强生
就曾在
CD123
靶点上摔了两跤。
Talacotuzumab
是
强生
旗下公司
杨森
研发的一款
CD123
单克隆抗体药物。2021年,一项评估
Talacotuzumab
联合
地西他滨
在不适合强化化疗的老年
急性髓系白血病(AML)
患者中疗效的多中心2/3期临床研究结果显示:联合治疗的完全缓解率和总生存率并不高于单独使用
地西他滨
。此外,与单独使用
地西他滨
相比,
talacotuzumab
联合使用
地西他滨
的严重治疗相关不良事件更高因此,由于缺乏疗效和高毒性率,
强生
最终决定停止整个
talacotuzumab
研究计划。另外,
强生
和
Genmab
合作开发的CD123/
CD3
双特异抗体JNJ63709178也因发生一例严重毒副反应,临床试验被FDA全面叫停。
CD123
/
CD3
双抗方面,
诺华
也曾高调入局,低调退出。2016年,
诺华
与
Xencor
签订高达26亿美元的合作协议,获得用于治疗
急性髓系白血病 (AML)
的
CD123
/
CD3
候选药物XmAb14045(
vibecotamab
)及用于治疗
B细胞恶性肿瘤
CD123
/
CD3
候选药物XmAb13676的开发权利。但合作时间不足三年,
诺华
(2019 年1月)在战略管线重排后放弃了其中一种候选药物
XmAb13676
,并把该药的商业化和开发权交还给
Xencor
(2019年6月生效)。彼时,
诺华
并未完全退出这场交易,双方继续合作开发
XmAb14045
。但在2019年12月,由于在临床试验中出现的安全性问题(一例患者在首次给药后出现了
细胞因子释放综合征(CRS)
,另一例患者在数次给药后出现了
急性肺水肿
),FDA暂停了
XmAb14045
的临床试验。随后一年,
诺华
还是选择终止了对该药物的临床开发。
Xencor
似乎也对该候选药物丧失开发信心,
Xencor
在公告中表示,将完全放弃该药物的开发,公司内部没有未来的研究计划。
CD123
在研药物一览 Elzonris(tagraxofusp)是全球首个针对
母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)
的治疗药物,也是首个获批的靶向
CD123
的药物。该药由人
IL-3
与截短的白喉毒素(DT)进行重组融合而成,其中
IL-3
结构域能够将细胞毒性DT片段引导至表达
CD123
的
肿瘤
细胞,在被
肿瘤
细胞内化后,不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。除了治疗
BPDCN
,
Elzonris
还将开发用于治疗其他
CD123
阳性适应症,包括:
慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)
、
骨髓纤维化(MF)
及其他适应症。 在
tagraxofusp
被成功开发并上市的影响下,在过去十多年的时间里,将靶向
CD123
作为治疗
CD123
过度表达的血液系统恶性肿瘤(特别是
AML
)作为潜在策略的药物开发如火如荼。尽管多款药物在临床中遭遇了重创,但
CD123
靶点在
血液瘤
领域的热度却依然不低,尤其对于该靶点在双抗、ADC、CAR-T细胞疗法中的开发,近几年吸引不少药企和研发机构投入。 部分在研靶向
CD123
药物
APVO436
是
Aptevo Therapeutics
研发的一种创新双特异性重组蛋白,它像两个单克隆抗体连接在一起,可以同时靶向
肿瘤
细胞表面的
CD123
和T淋巴细胞表面的
CD3
,从而将宿主免疫系统的T细胞重定向到患者的
肿瘤
细胞上,以快速和完全摧毁表面表达
CD123
的
肿瘤
细胞。
APVO436
经改造后可在血液循环中停留足够长的时间,以发现、结合并破坏
白血病
细胞。
APVO436
与
维奈托克(venetoclax)
和
阿扎胞苷
联用,在针对
急性髓系白血病(AML)
患者的1b期剂量递增试验中取得了积极结果。结果显示,患者对该三联疗法的缓解率达82%(9/11),27%(3/11)的患者缓解充分,可继续接受干细胞移植。此外,在有缓解的患者中,有一名患者持续完全缓解达8个周期(方案允许的最长周期),这意味着缓解持续时间(DOR)至少为8个月。目前,中位DOR尚未达到。图片来源:Aptevo Therapeutics官网 IMGN632(Pivekimab sunirine)是
ImmunoGen
研发的一款靶向
CD123
的ADC,该药物使用一种新型吲吲哚啉类苯并二氮(IGN)载荷DGN549,它能在不交联的情况下对DNA进行烷基化,导致单链DNA损伤。正在开发用于
母细胞性浆样树突细胞肿瘤(BPDCN)
和
AML
,处于临床II期阶段。此前,该药物被FDA授予用于治疗复发/难治性BPDCN的突破性治疗资格。
IMGN632
与
阿扎胞苷(Vidaza)
、
维奈克拉 (venetoclax)
联合用于新诊断(
ND
)
急性髓性白血病(AML)
患者1b/2期也取得了积极结果,并在第 65 届美国血液学会 (ASH) 年会上公布。具体数据显示,在总体人群中,CCR率为68% (34/50),CR率为54%(27/50),可评估患者中MRD阴性率为76%(22/29)。图片来源:ImmunoGen官网 从上述
CD123
在研药物表格中不难发现,针对该靶点,目前更多研究机构及企业将目光放在了CAR-T细胞疗法上。鉴于CAR-T疗法近几年在
血液肿瘤
中的优异表现,该靶点也许能获得新的突破。尽管目前CD123 CAR-T细胞疗法的研发项目颇多,进展也还不错,但临床数据公布的还不多,无法对其进行更多预测。国内有
福建医科大学
研发的
CD123
/
CLL1 CAR-T
CLL1
CAR-T,一款双靶点CAR-T细胞疗法,目前处于治疗
复发和难治性急性髓细胞白血病
的II/III期临床研究阶段。 结语总的来说,
CD123
这个靶点有点邪乎,虽然作为
肿瘤
细胞表面的一个特异性标记物具有潜在的开发价值,不过临床试验中出现的一系列的不良安全事件说明,
CD123
在正常组织中存在的些许表达仍可能仍是它的一个致命缺陷。
Tagraxofusp
药物的成功至少说明
CD123
是个可成药靶点,但开发相应的靶向药物仍是一个需要长时间待定的验证问题,期待该靶点药物早日取得突破性进展结果。 参考来源: 1. 各企业官网 2. Michael J. Slade, Geoffrey Uy,CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020), doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.beha.2020.101219. 3. Hanadi El Achi et al,CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies,Cancers 2020, 12, 3087 【智药研习社近期直播预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
AstraZeneca PLC
Johnson & Johnson
西安杨森制药有限公司
[+6]
适应症
血液疾病
白血病
癌症
[+14]
靶点
CD123
IL-3R
IL-5Rα
[+9]
药物
AZD-9829
Talacotuzumab
地西他滨
[+8]
标准版
¥
16800
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