【文末领报告】基于剂型改良的复杂注射剂分析-脂质体篇

2024-06-21

诊断试剂

注射为临床常用的给药方式之一，相关药物递送平台(复杂注射剂)的开发也是近年来的热点。目前复杂注射剂无官方明确定义，通常认为复杂注射剂包括脂质体、微球、胶束、微晶、原位凝胶等，其活性成分在体内行为受制剂技术的影响较大，并能达到如高靶向性、高载荷、低毒副作用等效果。本文将重点针对脂质体的定义分类、临床应用、市场情况进行分析。脂质体的定义与分类脂质体结构最初由英国血液学家 AlecD Bangham 于 1961 年描述。从结构上看，脂质体是由膜状脂质双分子层包围着水体积的同心漂流囊泡。双层脂膜通常由磷脂组成，磷脂含有疏水的尾部和亲水的头部。通过调整加入脂质种类可以调整脂质体的性能。脂质体可装载亲水性药物于内部水环境中，也可将疏水性药物嵌入脂质膜之间或吸附在脂质体表面。脂质体分类标准众多，包括结构特征、结构参数和尺寸、合成方法、组成成分和载药量等。脂质体作为药物递送载体的临床应用脂质体作为基于胆固醇和天然无毒磷脂的球形囊泡，因其生物相容性、适当的尺寸以及其具有可载药的疏水层和亲水层等特性，目前已被认为是高度通用的纳米颗粒，可用于生物医学中多个领域，特别是对于药物递送。我国脂质体注射剂获批情况根据药融云数据库，目前我国在使用状态的脂质体注射剂批文共有15条。对应6个活性成分，其中盐酸多柔比星脂质体获批批文最多，共有8条，分别来自于浙江海正药业、上海复旦张江生物医药、浙江智达药业、常州金远药业、石药集团欧意药业欧意药业等5家制药企业。根据药融云数据库，截至2022年，有相关销售信息的活性物质共有4个，分别为盐酸多柔比星、盐酸米托蒽醌、两性霉素B及紫杉醇。2015-2020年间，我国脂质体市场保持快速增长，年复合增长率为18%；2020年后销售额逐年降低。目前市场主要由盐酸多柔比星及紫杉醇占据，为抗肿瘤药。石药集团近年在我国脂质体市场中份额来增长迅速，至2022年，其约占一半我国脂质体市场份额。石药集团近年在我国脂质体市场中份额来增长迅速，至2022年，其约占一半我国脂质体市场份额。经典改良型脂质体注射剂分析一多柔比星多柔比星属于细胞周期非特异性药物，直接作用于DNA，抑制DNA合成，干扰RNA转录，以此抑制肿瘤细胞。但该方式不能选择性区分肿瘤和正常细胞，且通过半醒代谢物损害心肌细胞，将给人体带来严重剂量依赖性以及心脏毒性。聚乙二醇修饰（PEG化）脂质体能够免遭单核巨噬细胞系统(MPS)鉴别和清除，增加药物在血液循环系统中的保留时间，利用肿瘤的EPR效应，以自身长循环特性增加药物在肿部位的蓄积，使肿瘤组织内药物浓度超出正常组织药物浓度20倍，部分甚至达到60倍，从而实现被动靶向肿瘤的目的。显著增强抗肿瘤活性的同时也大大降低了对正常组织的毒性，包括心脏毒性、脱发及骨髓抑制。国外已上市脂质体:D0XIL/Caelyx(长循环)、Myocet(非PEG化)、Lipo-dox Doxil VS Myocet:与Doxil相比，Myocet进入体内后的循环时间较短、释放速度较快。但Myocet的包装中分为三个小瓶，临床使用前，将空白脂质体混悬液注射到碳酸钠缓冲液中，脂质体外水相的pH值调节至7~8，再与DOX的生理盐水溶液混合。使用较麻烦。 Lipo-dox是Doxil的仿制药，活性成分、剂型、给药途径均一致，辅料加了少数无水乙醇，并以DSPC取代了原研中的HSPC。国内上市情况:2003年，强生旗下西安杨森将盐酸多柔比星脂质体注射液(商品名为楷菜/Caelyx)引入中国市场，2015年注册证号到期后未进行再注册。在此期间，中国市场上相继出现三家仿制药，分别为上海复旦张江的“里葆多”(2008)、石药欧意欧意的“多美素”(2011)以及常州金远的“立幸”(2012) 更多脂质体注射液案例分析（布比卡因、米托蒽醌、紫杉醇、伊立替康等）详见完整性版报告。