评价注射用多西他赛脂质体在恶性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征的I期临床研究
确定注射用多西他赛脂质体在恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性,包括最大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLT)、 药代动力学特征
盐酸多柔比星脂质体注射液在乳腺癌患者的多中心、随机、开放、单剂量、两周期、双交叉的人体生物等效性试验。
主要目的 以Janssen-Cilag公司生产的盐酸多柔比星脂质体注射液(商品名:Caelyx®,规格:10mL:20mg)为参比制剂,按照生物等效性试验的有关规定,与常州金远药业制造有限公司生产的受试制剂盐酸多柔比星脂质体注射液(商品名:立幸;规格:10mL:20mg)进行体内药动学对比研究,考察多柔比星在乳腺癌患者体内的药代动力学行为,评价两种制剂的生物等效性。 次要目的 研究受试制剂盐酸多柔比星脂质体注射液(规格:10mL:20mg)和参比制剂盐酸多柔比星脂质体注射液Caelyx®(规格:10mL:20mg)在乳腺癌患者中的安全性。
Pegylated Liposomal Doxorubicin-contained Versus Daunorubicin-contained VDCLD Regimen in Previously Untreated Adult Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia: Complete Remission Rates and Changes of Leukemia Stem Cells
To determine, compared with Daunorubicin(DNR), whether Pegylated liposomal doxorubicin (PLD) inducing higher complete remission (CR) rate, in untreated primary ALL adult patients with VDCLD regimen induction therapy. Second, to determine, compared with the DNR, whether chemotherapy containing PLD with a higher response rates and greater safety in adult ALL
100 项与 常州金远药业制造有限公司 相关的临床结果
0 项与 常州金远药业制造有限公司 相关的专利(医药)
第十批集采开标在即,笔者趁热来唠唠那些几十亿的大品种。
今天谈谈盐酸多柔比星脂质体注射液,这是年销售额达40亿的大品种,也是这次集采大家最为关注的几个品种之一。
上个月,瑞迪博士的盐酸多柔比星脂质体注射液宣布在国内上市,以5.2类申报视同通过一致性评价。
作为经典的改良制剂型脂质体注射液,盐酸多柔比星脂质体注射液由美国塞奎斯制药研制,通过脂质体技术包裹多柔比星,显著降低了药物的心脏毒性并减少了患者对药物的依赖性。
1995年,多柔比星脂质体在美国获得FDA批准,成为首个纳米脂质体抗肿瘤药物,以Doxil之名进入市场。随后于1996年在欧洲获得EMA批准,命名为Caelyx。这标志着全球首个脂质体产品的商业化启程。
2003年,西安杨森公司将其引入中国,商品名为楷莱,然而,该产品的注册证在2015年到期后并未续期。在此期间,中国市场上相继出现多家仿制药,包括上海复旦张江的“里葆多”(2008)、石药欧意的“多美素”(2011)以及常州金远的“立幸”(2012)等。2016年《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》发布后,由石药首先开始进行一致性评价。
图| 盐酸多柔比星脂质体注射液过评情况汇总
至今,中国市场上的盐酸多柔比星脂质体注射液已有8家企业、13个文号过评。
市场危局突现?
近年来,盐酸多柔比星脂质体注射液的市场竞争格局已经相对稳定,据药融云数据显示,2015至2020年,我国脂质体市场快速增长,年复合增长率达18%。多柔比星脂质体就是其中显著产品之一,2018年其医院全终端销售额达25亿以上,21年巅峰销售额突破50亿。
自原研15年退出中国市场后,21年前市场主要由复旦张江、石药集团和常州金远三家共享。
图| 盐酸多柔比星脂质体注射液市场销售情况(2015-2023年)
石药集团靠着鬼斧神工的商业化手段,自2019年起就一直占据销量榜首,是市场占有率最高的企业,近三年医院全终端销售额占比超过百分之五十,数据近乎完美。
虽然石药占据的盐酸多柔比星脂质体注射液市场份额未有变化,但是多柔比星脂质体产品整体销量却连年下跌,23年降幅达27%,从21年的50亿巅峰跌至40亿。
多柔比星脂质体销量下降的可能原因在于,近些年公立医院为了降低药占比,将诸多自费药物移出院内,患者需从院外DTP药房购买,自费加院外购买的模式极易触及肿瘤患者的敏感神经,从而对药品产生了不信任感。
石药与复旦张江的销售趋势也跟着产品整体销量起伏,即使是石药的商业化能力也未能逆市场趋势而行,复旦张江甚至由于里葆多销量连年下跌,2024年宣布与上海辉正提前停止了10年期的合作;相对来说常州金远的销售额就颇为稳定,即使在23年石药和复旦张江销售额分别下降17%和27%的情况下依旧稳健保持在占比30%左右的市场率,较21年相差无几。
所幸多柔比星脂质体销量下降幅度不大,DTP药房服务模式经过多年宣传也开始被患者所熟知,保持住已有市场问题不大。
但依靠已有市场来养老是不可能了,23年至24年智达、圣兆、齐鲁等接连过评,守着这已有的市场竞争不如协力去扩张市场。
前有狼后有虎!
此次Dr. Reddy’s盐酸多柔比星脂质体注射液进口获批,昭示着又一个抗肿瘤药,从印度卷到了国内。
瑞迪是全球十大仿制药企业之一,在全球仿制药市场中占有重要地位,于21年进军中国癌症市场,随后大刀阔斧布局了多个肿瘤产品——21年上市产品醋酸阿比特龙片、23年5月与君实生物就特瑞普利单抗注射液签署巴西、墨西哥等9个国家独占商业化协议、23年8月与嘉士腾医药签订了肿瘤相关项目合作。
印度在制药全产业链成本远低于中国,例如某精神类药品原料报价仅国内的一半,印度工厂的人工成本,设备成本都远低于国内,无论从原料还是制剂都拼不过印度。从印度Dr. Reddy’s在抗肿瘤领域的布局来看,其在国内的产业延伸速度越来越快,如果任由其发展,仅在此产品来分析,未来如何不好说。
图|瑞迪博士全球癌症领域布局 图源:瑞迪博士公众号
多柔比星还有个同族产品,叫表柔比星。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》中写道,对于HER阴性乳腺癌患者方案选择,以蒽环类药物为主的方案,如AC(多柔比星/环磷酰胺)、EC(表柔比星/环磷酰胺),表柔比星与多柔比星具有同等地位。
但表柔比星对于心脏副作用相对多柔比星小,制成脂质体之后毒性更低,患者顺应性更高,根据公开数据显示,已有两家企业对该产品开展了临床。
图|盐酸表柔比星脂质体注射液批准临床企业
石药从19年就开始布局,一旦表柔比星脂质体获批,对原多柔比星脂质体市场的冲击也不会小。
似乎只能寄希望于集采了?
前有印度人、后有表柔比星,似乎就只能寄希望于集采了...
九批集采的时候仅四家过评,现如今随着复旦张江、吾合、齐鲁、瑞迪过评,目前多柔比星脂质体过评企业数量已达八家,已符合十批集采要求,已被众多机构锁定第十批集采目录一席。
据各媒体发布的第十批集采预测目录中,多柔比星脂质体凭借超高的销售额位列众多大品种药物Top1,成为23年唯一一个年销售额超过四十亿的产品。
图|第十批集采预测目录销售额前十(数据来源网络)
进集采意味着大概率能进医保,而这也正是盐酸多柔比星脂质体的致命缺点:一直进不去医保。
正常情况下,盐酸多柔比星脂质体注射液用量是按照体重身高来计算,一个成年人一般使用量在60mg左右,那么按照普遍市场价格,最便宜的产品复旦张江“里葆多”,单价为3039.6元/20mg,这样计算,一次化疗也需接近万元。而相比脂质体,注射用盐酸多柔比星单价仅36元/20mg左右,价格相差近百倍。
若此次顺利进十批集采,企业就可以顺势与医保局谈谈是否能纳入医保目录,从而扩大目前多柔比星脂质体40亿的市场份额。
参考资料:药春秋《高难抗肿瘤注射剂,去年卖出47亿,首仿企业过评了!》
【药融咨询】基于剂型改良的复杂注射剂分析-脂质体篇
投稿/内容沟通:华籍美人(Ww_150525)
近期精华文章
注射为临床常用的给药方式之一,相关药物递送平台(复杂注射剂)的开发也是近年来的热点。目前复杂注射剂无官方明确定义,通常认为复杂注射剂包括脂质体、微球、胶束、微晶、原位凝胶等,其活性成分在体内行为受制剂技术的影响较大,并能达到如高靶向性、高载荷、低毒副作用等效果。本文将重点针对脂质体的定义分类、临床应用、市场情况进行分析。
脂质体的定义与分类
脂质体结构最初由英国血液学家 AlecD Bangham 于 1961 年描述。
从结构上看,脂质体是由膜状脂质双分子层包围着水体积的同心漂流囊泡。双层脂膜通常由磷脂组成,磷脂含有疏水的尾部和亲水的头部。通过调整加入脂质种类可以调整脂质体的性能。脂质体可装载亲水性药物于内部水环境中,也可将疏水性药物嵌入脂质膜之间或吸附在脂质体表面。
脂质体分类标准众多,包括结构特征、结构参数和尺寸、合成方法、组成成分和载药量等。
脂质体作为药物递送载体的临床应用
脂质体作为基于胆固醇和天然无毒磷脂的球形囊泡,因其生物相容性、适当的尺寸以及其具有可载药的疏水层和亲水层等特性,目前已被认为是高度通用的纳米颗粒,可用于生物医学中多个领域,特别是对于药物递送。
我国脂质体注射剂获批情况
根据药融云数据库,目前我国在使用状态的脂质体注射剂批文共有15条。对应6个活性成分,其中盐酸多柔比星脂质体获批批文最多,共有8条,分别来自于浙江海正药业、上海复旦张江生物医药、浙江智达药业、常州金远药业、石药集团欧意药业等5家制药企业。
根据药融云数据库,截至2022年,有相关销售信息的活性物质共有4个,分别为盐酸多柔比星、盐酸米托蒽醌、两性霉素B及紫杉醇。2015-2020年间,我国脂质体市场保持快速增长,年复合增长率为18%;2020年后销售额逐年降低。
目前市场主要由盐酸多柔比星及紫杉醇占据,为抗肿瘤药。石药集团近年在我国脂质体市场中份额来增长迅速,至2022年,其约占一半我国脂质体市场份额。石药集团近年在我国脂质体市场中份额来增长迅速,至2022年,其约占一半我国脂质体市场份额。
经典改良型脂质体注射剂分析一多柔比星
多柔比星属于细胞周期非特异性药物,直接作用于DNA,抑制DNA合成,干扰RNA转录,以此抑制肿瘤细胞。但该方式不能选择性区分肿瘤和正常细胞,且通过半醒代谢物损害心肌细胞,将给人体带来严重剂量依赖性以及心脏毒性。
聚乙二醇修饰(PEG化)脂质体能够免遭单核巨噬细胞系统(MPS)鉴别和清除,增加药物在血液循环系统中的保留时间,利用肿瘤的EPR效应,以自身长循环特性增加药物在肿部位的蓄积,使肿瘤组织内药物浓度超出正常组织药物浓度20倍,部分甚至达到60倍,从而实现被动靶向肿瘤的目的。显著增强抗肿瘤活性的同时也大大降低了对正常组织的毒性,包括心脏毒性、脱发及骨髓抑制。
国外已上市脂质体:D0XIL/Caelyx(长循环)、Myocet(非PEG化)、Lipo-dox
Doxil VS Myocet:与Doxil相比,Myocet进入体内后的循环时间较短、释放速度较快。但Myocet的包装中分为三个小瓶,临床使用前,将空白脂质体混悬液注射到碳酸钠缓冲液中,脂质体外水相的pH值调节至7~8,再与DOX的生理盐水溶液混合。使用较麻烦。
Lipo-dox是Doxil的仿制药,活性成分、剂型、给药途径均一致,辅料加了少数无水乙醇,并以DSPC取代了原研中的HSPC。
国内上市情况:2003年,强生旗下西安杨森将盐酸多柔比星脂质体注射液(商品名为楷菜/Caelyx)引入中国市场,2015年注册证号到期后未进行再注册。在此期间,中国市场上相继出现三家仿制药,分别为上海复旦张江的“里葆多”(2008)、石药欧意的“多美素”(2011)以及常州金远的“立幸”(2012)
更多脂质体注射液案例分析(布比卡因、米托蒽醌、紫杉醇、伊立替康等)详见完整性版报告(来自药融咨询)。
论坛议程
08/15 AM
精准递送-纳米制剂专场
09:30-10:00
主题报告: 克服递药屏障纳米药物制剂研究进展及展望
陆伟跃复旦大学教授
10:00-10:30
主题报告: 纳米药物的设计与临床转化
申有青浙江大学教授
10:30-11:00
主题报告:脂质纳米药物创新研发与临床申报经验
11:00-11:30
主题报告:纳米结晶可控制备与体内命运的研究
卢懿复旦大学副教授
08/15 PM
14:00-14:40
主题报告:纳米治疗药物成药性研究的新策略与新技术
14:40-15:20
主题报告:基于天然化合物的新型多功能肿瘤靶向脂质体研发
王建新
复旦大学教授
15:20-16:00
主题报告:纳米乳剂的研发实践和思考
袁旭东
艾康药业创始人&CEO
16:00-16:30
主题报告:纳米制剂工业化的难点与解决方案
08/16 AM
攻克高精尖-复杂注射剂专场
09:30-10:00
主题报告:高端制剂-长效注射剂的现状、进展和思考
李亚平中国科学院上海药物所研究员
10:00-10:30
主题报告:复杂注射剂产品设计与质控策略
周建平中国药科大学教授
10:30-11:00
主题报告:复杂注射剂从小试、中试、到大生产应该注意的工艺问题
徐上虎
四川汇宇制药化学研究二室主任
11:00-11:30
主题报告:复杂注射剂——从仿制到创新的研究与实践
08/16 PM
14:00-14:30
主题报告:复杂注射剂创新及产业化实践
14:30-15:00
主题报告:原位凝胶在药物递送中的应用和难点
祁小乐
中国药科大学副教授
15:00-15:30
主题报告:PIC/S GMP无菌药品附录对我国无菌药品检查的影响
夏禄华
重庆誉颜制药有限公司副总裁
注射为临床常用的给药方式之一,相关药物递送平台(复杂注射剂)的开发也是近年来的热点。目前复杂注射剂无官方明确定义,通常认为复杂注射剂包括脂质体、微球、胶束、微晶、原位凝胶等,其活性成分在体内行为受制剂技术的影响较大,并能达到如高靶向性、高载荷、低毒副作用等效果。本文将重点针对脂质体的定义分类、临床应用、市场情况进行分析。
脂质体的定义与分类
脂质体结构最初由英国血液学家 AlecD Bangham 于 1961 年描述。
从结构上看,脂质体是由膜状脂质双分子层包围着水体积的同心漂流囊泡。双层脂膜通常由磷脂组成,磷脂含有疏水的尾部和亲水的头部。通过调整加入脂质种类可以调整脂质体的性能。脂质体可装载亲水性药物于内部水环境中,也可将疏水性药物嵌入脂质膜之间或吸附在脂质体表面。
脂质体分类标准众多,包括结构特征、结构参数和尺寸、合成方法、组成成分和载药量等。
脂质体作为药物递送载体的临床应用
脂质体作为基于胆固醇和天然无毒磷脂的球形囊泡,因其生物相容性、适当的尺寸以及其具有可载药的疏水层和亲水层等特性,目前已被认为是高度通用的纳米颗粒,可用于生物医学中多个领域,特别是对于药物递送。
我国脂质体注射剂获批情况
根据药融云数据库,目前我国在使用状态的脂质体注射剂批文共有15条。对应6个活性成分,其中盐酸多柔比星脂质体获批批文最多,共有8条,分别来自于浙江海正药业、上海复旦张江生物医药、浙江智达药业、常州金远药业、石药集团欧意药业等5家制药企业。
根据药融云数据库,截至2022年,有相关销售信息的活性物质共有4个,分别为盐酸多柔比星、盐酸米托蒽醌、两性霉素B及紫杉醇。2015-2020年间,我国脂质体市场保持快速增长,年复合增长率为18%;2020年后销售额逐年降低。
目前市场主要由盐酸多柔比星及紫杉醇占据,为抗肿瘤药。石药集团近年在我国脂质体市场中份额来增长迅速,至2022年,其约占一半我国脂质体市场份额。石药集团近年在我国脂质体市场中份额来增长迅速,至2022年,其约占一半我国脂质体市场份额。
经典改良型脂质体注射剂分析一多柔比星
多柔比星属于细胞周期非特异性药物,直接作用于DNA,抑制DNA合成,干扰RNA转录,以此抑制肿瘤细胞。但该方式不能选择性区分肿瘤和正常细胞,且通过半醒代谢物损害心肌细胞,将给人体带来严重剂量依赖性以及心脏毒性。
聚乙二醇修饰(PEG化)脂质体能够免遭单核巨噬细胞系统(MPS)鉴别和清除,增加药物在血液循环系统中的保留时间,利用肿瘤的EPR效应,以自身长循环特性增加药物在肿部位的蓄积,使肿瘤组织内药物浓度超出正常组织药物浓度20倍,部分甚至达到60倍,从而实现被动靶向肿瘤的目的。显著增强抗肿瘤活性的同时也大大降低了对正常组织的毒性,包括心脏毒性、脱发及骨髓抑制。
国外已上市脂质体:D0XIL/Caelyx(长循环)、Myocet(非PEG化)、Lipo-dox
Doxil VS Myocet:与Doxil相比,Myocet进入体内后的循环时间较短、释放速度较快。但Myocet的包装中分为三个小瓶,临床使用前,将空白脂质体混悬液注射到碳酸钠缓冲液中,脂质体外水相的pH值调节至7~8,再与DOX的生理盐水溶液混合。使用较麻烦。
Lipo-dox是Doxil的仿制药,活性成分、剂型、给药途径均一致,辅料加了少数无水乙醇,并以DSPC取代了原研中的HSPC。
国内上市情况:2003年,强生旗下西安杨森将盐酸多柔比星脂质体注射液(商品名为楷菜/Caelyx)引入中国市场,2015年注册证号到期后未进行再注册。在此期间,中国市场上相继出现三家仿制药,分别为上海复旦张江的“里葆多”(2008)、石药欧意的“多美素”(2011)以及常州金远的“立幸”(2012)
更多脂质体注射液案例分析(布比卡因、米托蒽醌、紫杉醇、伊立替康等)详见完整性版报告。
100 项与 常州金远药业制造有限公司 相关的药物交易
100 项与 常州金远药业制造有限公司 相关的转化医学