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新药 | ALS迎来里程碑式进展,
AMX0035
获批,
Tofersen
在美国报产,多款新药进入3期临床
2022-10-10
·
CPhI制药在线
免疫疗法
孤儿药
小分子药物
快速通道
合作
关注并星标CPHI制药在线 近几个月来,
肌萎缩侧索硬化症(ALS)
领域捷报频传,多款新药取得新进展: ■ 9月29日,美国FDA批准
Amylyx
公司的
AMX0035
治疗
ALS
,商品名为
Relyvrio
。 ■ 7月,
渤健
宣布FDA已受理在研药物
Tofersen
用于超氧化物歧化酶1 (SOD1) ALS的新药申请 (NDA),同时授予该申请优先审查,PDUFA日期为 2023年1月25日。 ■ 6月13日,加拿大卫生部有条件批准
Amylyx
公司的
AMX0035
治疗
ALS
,商品名为
Albrioza
。 ■ 5月,
Denali Therapeutics
公司宣布其合作伙伴
赛诺菲
已经开始2期临床试验,检验
SAR443820
(
DNL788
)治疗
ALS
的疗效和安全性。
SAR443820
是一款中枢神经系统(CNS)渗透性RIPK1小分子抑制剂。 关于
肌萎缩侧索硬化症
及其治疗药物
肌萎缩侧索硬化症症(ALS)
,俗称"渐冻人症",是一种主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的
神经系统变性疾病
,以进行性发展的
骨骼肌萎缩
、无力、
肌束颤动
、
延髓麻痹
和锥体束征为主要临床表现。据估计,
ALS
全球发病率约为十万分之二。
ALS
一般会在中老年时期发病,生存期通常在3到5年。由于死亡率较高,ALS被列入五大绝症之一。 目前,
ALS
发病病因尚不明确,可能涉及遗传和环境因素。据不完全统计,目前全球已批准多款
ALS
药物(详见下表),但这些药物仅能延缓
ALS
病情进展,无法彻底治愈
ALS
。 除了
Relyvrio
,另外五款
ALS
药物的活性成分仅围绕
依达拉奉
和
利鲁唑
两款药物,其中
利鲁唑
被认为通过降低谷氨酸水平来减少运动神经元的损伤(谷氨酸是一种兴奋性神经递质,在神经细胞和运动神经元之间传递信息)。
依达拉奉
是一种自由基清除剂,被认为能够缓解氧化应激的影响,而这可能是
ALS
发病和病情发展的关键因素。
依达拉奉
的抗氧化作用被认为能够为神经系统提供神经保护性支持,潜在延缓疾病发展或限制额外伤害。
Relyvrio
的活性成分为苯丁酸钠(
PB
)和牛磺酸二醇(TURSO),其中
PB
是一种小分子伴侣,旨在减少未折叠蛋白反应(UPR),防止因UPR导致的细胞死亡。TURSO是一种
Bax
抑制剂,旨在通过凋亡减少细胞死亡。PB和TURSO在固定剂量配方中联合使用,靶向ALS和其他
神经退行性疾病
中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性变通路,减少神经元死亡和功能障碍。
ALS
在研药物多样化,
Tofersen
已报产 此外,目前全球还有多款在研
ALS
药物,其中
Tofersen
正在美国接受优先审查。值得一提的是,在研
ALS
药物类型愈发多样,涉及复方制剂、单抗、基因疗法和反义寡核苷酸药物等。 ●
Tofersen
是一款反义寡核苷酸药物,能够与编码
SOD1
的 mRNA结合,被核糖核酸酶 RNase-H降解,从而减少突变
SOD1
蛋白的生成。 ●
arimoclomol
是一种小分子热休克应激反应诱导剂,可增加热休克蛋白(HSPs)的产生。
热休克蛋白 (HSPs)
可以挽救有缺陷的折叠蛋白,清扫蛋白质聚集和改善溶酶体的功能。
Arimoclomol
以口服形式给药,可透过血脑屏障,曾被FDA授予治疗
尼曼匹克
并C型(NPC)、
散发性包涵体肌炎(sIBM)
和
ALS
的快速通道资格和孤儿药资格。 ●
Verdiperstat(BHV3241)
是
Biohaven
公司于2018年9月从
阿斯利康
引进的一款在研口服
髓过氧化物酶(MPO)
抑制剂。据推测,
verdiperstat
的作用机制包括减少氧化应激和
神经炎症
,以及对抗由病理性小胶质细胞激活引起的细胞死亡。 ●
masitinib
是一种新型口服给药的酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制有限数量的激酶靶向肥大细胞和巨噬细胞。基于其独特的作用机制,
masitinib
具有开发用于
肿瘤
、
炎症性疾病
、中枢神经系统等多种疾病的潜力。2015年,该药被FDA授予治疗
ALS
的孤儿药资格。已有证据表明,
masitinib
与
利鲁唑
联用能够有效减缓
渐冻症
疾病进展。 ●
CNM-Au8
是一种具有催化活性的纳米金治疗剂,可驱动大脑中关键的细胞能量生产,进而通过增加神经元和胶质细胞对疾病相关应激源的恢复能力,实现神经保护和髓鞘修复。
CNM-Au8
可穿过血脑屏障,与其它方法制造的合成金化合物或纳米颗粒相关毒 性无关。临床前研究表明,
CNM-Au8
能够保护运动神经元免受严重损伤和死亡。 ●
pridopidine
是一款
S1R
激动剂,同时也是一款多巴胺D2受体拮抗剂,具有增强神经保护和神经可塑性等作用。 ●
SAR443820
是一种新型的中枢神经系统(CNS)渗透性小分子
RIPK1
抑制剂,具有穿越血脑屏障的潜力,曾被FDA授予治疗
ALS
的快速通道资格。目前,该药由
Denali
与
赛诺菲
合作开发,用于治疗
ALS
、
多发性硬化症(MS)
以及
阿尔茨海默病(AD)
。
RIPK1
是
肿瘤坏死因子受体
通路中的关键信号蛋白,是
炎症
和细胞死亡的调节因子,大脑中
RIPK1
活性的增加会引起
神经炎症
和细胞坏死,从而导致神经退行性变。在健康志愿者中进行的1期临床试验中,
SAR443820
在耐受性良好的剂量下,表现出与靶点的强力相互作用。 ●
AT-1501
是一款单克隆抗体,通过阻断
CD40
配体介导的信号通路,改善肌肉功能并延缓疾病进展。1期试验结果证实该药具有浪花的安全性和耐受性。 ●
WVE-004
是
C9orf72
的鸟嘌呤核苷酸交换抑制剂,
C9ORF72
基因内含子中的六核苷酸重复扩增是
ALS
最常见的遗传学病因。临床前研究证明
WVE-004
能够强力而持久地敲减脊髓和大脑皮层中包含重复的转录物,以及脊髓中超过90%的DPR和皮层中至少80%的DPR。 ●
APB-102
是一种基因疗法,由下一代重组腺相关病毒(AAV)衣壳和微核糖核酸(miRNA)载体组成,旨在减缓或逆转SOD1 ALS的进展。临床前概念性研究已经证明
APB-102
可抑制突变
SOD1
基因活性。今年7月,该药被FDA授予治疗
SOD1 ALS
的快速通道资格认定。 ●
BHV-0223
是一种新型的口服消解片(ODT),主要成分为
谷氨酸调节剂利鲁唑
,其目的是超越当前
利鲁唑
疗法的局限性。 总结
肌萎缩侧索硬化症(ALS)
作为一种罕见病,今年迎来了里程碑式进展。
AMX0035
作为FDA批准的第三种
ALS
新药,有望为
ALS
患者带来新选择。而且,
渤健
的
Tofersen
也已递交监管申请,多款不同作用机制的
ALS
新药进入临床后期,预计不远的将来
ALS
患者将迎来更多新选择。 -END-【推荐企业】智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Sanofi
Alès Groupe SA
AstraZeneca PLC
[+4]
适应症
硬化症
肌萎缩侧索硬化
神经系统变性病
[+10]
靶点
HTN3
BAX
SOD1
[+7]
药物
苯基丁酸钠/牛磺脱氧胆酸
托夫生
Oditrasertib
[+10]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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