HTN3

从首次临床发现到获FDA批准，RDN产品经历了23年。2023年11月8日，美国首个经皮去肾交感神经术（RDN）产品获批，来自Recor Medical的Paradise uRDN系统，用于治疗高血压。九天之后，美敦力的Symplicity Spyral射频消融系统也获得FDA批准，成为美国第二款获批的RDN产品，用于药物治疗不受控制的高血压患者。这两个重磅消息再次震撼了行业。此前，美敦力的Symplicity Spyral系统在8月FDA召开的评审听证会上，获益风险比指标得到专家的7个反对票、6个赞成票、1个弃权票。以至于有人认为这将使Symplicity Spyral系统无法获批或延缓获批。毕竟，FDA的决定在大多数情况下与Panel推荐的投票结果一致。而Recor Medical的Paradise uRDN系统成为美国首个RDN产品，在大多数人看来是意料之内。之前，FDA针对Paradise uRDN系统也召开了评审听证会，其在安全性方面获得12票赞成，有效性方面获得8票赞成，收益风险比方面获得10票赞成、2票反对。这一数据使美敦力的Symplicity Spyral系统在整体上输给了ReCor的Paradise uRDN系统。而且，由于两者在技术路径上存在差异，市场开始争论投票结果的差异是源自临床试验数据还是技术路径优劣。不同的答案将影响行业走向不同的技术路径。本次美敦力的Symplicity Spyral系统获批，或许能给这个持续三个月的争论画上句号。但是，本次Recor Medical、美敦力的RDN产品陆续获批，将给行业带来新的冲击和影响，让市场再次掀起关于不同技术路径产品的大论战。中国科学家参与的原始创新，从心衰到高血压23年，对于某个公司或是创业团队来说，都是一个漫长的时间。而美敦力等企业之所以能够坚持23年持续研发RDN产品，是源于一个重磅的临床发现。2000年，美国哥伦比亚大学医学院。王捷教授、Dr. Howard Levin、Dr. Joshua Weintraub在治疗一位肾绞痛患者时发现：注射到肾动脉周围的局部麻醉药可阻断肾动脉周围的神经，达到降压作用。据了解，血压是通过体内神经系统、循环系统和内分泌系统等多个系统的信号相互作用来控制的。其中，肾动脉上富含交感神经丛，肾交感神经过度激活会导致肾上腺素分泌、钠重吸收和肾灌注减少，而交感神经活动的增加在原发性高血压的病理生理学中起关键作用。肾脏影响血压的路径，图源自：Recor medical 官网之后，通过查询医学文献，他们发现历史上已有医生研究过“通过干涉肾动脉周围神经治疗高血压”。但是，当时的外科手术存在技术难度大、术后并发症严重等问题，在治疗高血压的药物出现后，外科手术就被药物治疗所取代。基于这一重要临床发现，王捷教授与Dr. Howard Levin作为心衰医生首先想到的是：高交感张力是心衰的主要病理机制之一，阻断肾交感神经可以降低高交感张力，从而治疗心衰。他们在后续开展的动物实验中也验证了这一结果：阻断肾神经可以利尿、利钠、改善动物的心衰症状。凭借这些数据，王捷教授等人在经历多次融资挫折后终于接触到合适的投资人：美国西海岸医疗器械孵化器The Foundry。初步探讨后，The Foundry负责人认为阻断肾交感神经疗法将有巨大潜力，决定投资这一项目，并成立运作该项目的企业：Ardian Inc。获得天使投资后，王捷教授团队迅速在美国哥伦比亚大学医学院启动药物阻滞肾交感神经治疗心衰的临床试验，但由于进度缓慢，后前往中国开展该试验。另一方面，Ardian公司在分析了临床预试验结果及以往关于心衰研究的案例后，认为阻断肾神经疗法用于治疗心衰将花费巨额资金及漫长时间才能获批上市。因为美国药监局规定：治疗心衰的注册试验应当以受试者死亡率为主要临床终点。基于此，Ardian公司将适应症改为高血压，并在澳大利亚开展阻断肾神经疗法治疗高血压的临床试验。  被误认为简单的高血压，阻挡了RDN十余年更换适应症后，Ardian公司同时也优化了术式及产品。相较于此前通过药物注射阻断肾神经的方式，Ardian公司研发出了经皮介入射频消融系统，并搭配了肾动脉消融术以阻断肾神经。该术式简单易操作，且心脏介入医生较为熟悉，易于推广、使用。在按部就班的临床试验下，Ardian公司取得了喜人成果。其发布的关于RDN疗法的Symplicity HTN-1试验和Symplicity HTN-2试验结果显示：患者术后六个月时诊室收缩压血压分别降低了22mmHg和32mmHg，效果显著。这一数据直接引爆了医疗行业。2010年，美敦力率先入局，以8亿美元现金、5.5亿美元里程碑支付收购Ardian。接着，波科、圣犹达、ReCor、美敦力、泰尔茂、强生等企业均强势布局了RDN产品。有数据显示，全球为收购RDN技术产生的并购金额超过50亿美金。一时之间，全球有六十余家从事RDN设备的研发公司，RDN赛道迅速白热化。但是，这种热闹很快消散。完成收购后，美敦力将此前的消融导管改为单电极消融导管Flex，并使用该产品开展Symplicity HTN-3临床试验。结果显示：RDN组和假手术组的血压下降无显著差异，试验结果未达预期。这次，率先入局RDN行业并引爆整个赛道的美敦力，亲手给这个赛道泼了一盆冷水。波士顿科学、雅培、强生等巨头纷纷放弃这一产品线。不过，美敦力仍在坚持，医学界也仍然十分看好RDN的前景。王捷教授此前曾表示：“欧美的基础和临床学术界始终对这一疗法抱着相当的信心，因为这一领域积累了太多的解剖学、组织学、生理学、病理生理学证据支持这一疗法。”美敦高级副总裁兼心血管业务总裁Jason  Weidman也表示：“美敦力一直相信这种疗法的潜力。即使其他企业离开RDN领域，美敦力也会基于对该疗法的信心而坚持推进。”因此，美敦力在2015年改进原有产品，研发出第二代Symplicity Spyral消融导管，并启动Spyral-Off Med和Spyral-On Med临床试验。2017年，美敦力在欧洲心脏病学会年会发布SPYRAL HTN-OFF MED 先锋试验结果：术后3个月与假手术组相比，RDN组的24小时平均动态收缩压和舒张压分别下降5.0 mmHg和4.4 mmHg，诊室收缩压和舒张压分别下降7.7 mmHg和4.9 mmHg，表明RDN组更为有效。（高血压患者血压下降10mmHg，脑血管意外将降低55%，心血管意外将降低33%。）2018年，美敦力在欧洲心血管介入会议上公布SPYRAL HTN-ON MED研究结果：经过6个月随访，RDN组24小时平均收缩压和舒张压分别下降9 mm Hg、6 mm Hg，对照组则是1.6 mm Hg、1.9 mm Hg，再次证明RDN组具有明显效果。基于RDN产品的临床数据及创新性，FDA认定美敦力、ReCor Medical，Sonivies、魅丽纬叶四家公司的RDN产品为“突破性器械”。同时，已有多个专家共识认可RDN的有效性，将其推荐用于治疗高血压。2023年11月，美敦力的Symplicity Spyral在经历了融资困难、更换适应症、临床试验失败、新冠疫情影响临床试验方案实施、The Circulatory System Devices Panel 否决等五重挫折，终于获FDA批准上市。而从2000年的临床发现到2023年的获批上市，Symplicity Spyral走过了23年。第一个吃螃蟹的人是如何落后的？第一个吃螃蟹的人是如何落后的？或许是因为旁边有两个人盯着他吃螃蟹，并且他们后续的行动力、行动路径都在第一个吃螃蟹的人的基础上做了优化。美敦力在RDN领域，大概就是这样被赶超的。2010年，美敦力重金收购了RDN领域的绝对领先企业Ardian。与此同时，作为全球知名的跨国械企，美敦力的一举一动都受到业内人士的关注。他也因此带动了RDN创新热潮。随着美敦力的Symplicity HTN-3临床试验失败，一大批创新企业研究其失败原因，并根据原因优化产品、改进临床试验方案。例如，信迈医疗在美敦力的基础上，创新研发出了全球唯一具有肾神经标测功能的RDN产品，该产品可选择性去除肾交感神经，保留肾副交感神经和其它神经组分。信迈医疗认为标测后的精准消融能够带来更好的临床效果，这在临床试验中也得到了一定的验证。百心安旗下安通医疗开发出了全球唯一一个可以经桡动脉和股动脉进行介入治疗的RDN产品——Iberis肾动脉去交感神经系统。魅丽纬叶吸取了美敦力HTN-3的经验教训，在设计理念、产品结构、试验设计、操作流程上做了多方面改进和创新，研发出网篮状结构使导管顺应性更强、血管中贴壁性能更优异，360度螺旋排布的六电极设计则使其实现更高效的消融治疗。ReCor、SoniVie、Verve、启明医疗、汉通医疗等创新企业则选择了全新的能量源，使用超声能量，而非射频能量。他们认为：超声能量有更深的穿透、更大的360°覆盖面积和几乎不损伤血管内膜的临床优势。此外，康沣生物采用了冷冻消融，并研发出了全球首款治疗高血压的冷冻消融系统Cryofocus。康沣生物认为：冷冻球囊消融肾交感神经，具有神经损伤完全、消融位置精确、血管内皮损伤小、不易形成血栓等优势。据悉，该产品已于2022年12月被FDA认定为突破性器械。通过改进产品，创新企业拉近了与美敦力Symplicity Spyral的距离。通过改进临床试验方案，则使ReCor成功实现弯道超车。据了解，RDN临床试验的第一个挑战是抗高血压药物对RDN降压作用的干扰。具体来说，在长达6个月临床试验随访期间要求患者在血压入组时＞150mmHg的情况下，不调整用药，这与患者利益相悖且不合伦理。调整药物，则会无法观察RDN对血压的净效应。美敦力设置的SPYRAL HTN-ON MED临床试验方案是：术后6个月的血压为主要临床重点。结果显示，在试验中，大量患者变更了高血压药物，不但违背了试验方案，也使其On-Med试验6个月结果未达预计的临床终点。ReCor则将6个月的时间改为2个月，因为在2个月内控制患者不变换抗高血压药物是可行的。ReCor的优异临床数据也证明了这一方案的正确性、合理性。第二个挑战是临床试验中对血压的测量。美敦力以24小时动态收缩压为主要临床终点。但是，在6个月时，其有大量的24小时动态血压数据采集缺失，从而被反复质询。ReCor的设计则更为巧妙，其预先设计以动态血压中的日间收缩压为主要临床终点，并在三项临床试验中都达到了预设终点。因此，尽管ReCor的临床试验规模较小，但临床试验结果足以证明其Paradise uRDN系统可以安全、有效地降低患者的血压。这使得FDA的The Circulatory System Devices Panel在评审听证会中更认可Paradise uRDN系统，也使得FDA更迅速的批准了Paradise uRDN系统，使其成为美国首款RDN产品。美敦力的Symplicity Spyral则成了美国第二款RDN产品。值得一提的是，The Circulatory System Devices Panel对美敦力的质询及否决，不是射频消融系统的失败，FDA批准Paradise uRDN系统成为美国首款RDN产品也不意味着超声消融系统的胜利。这很大程度上只是临床试验方案设计的差异。因为在ReCor和美敦力的临床试验中，高血压患者对RDN治疗的应答率非常相似。ReCor和美敦力的临床试验数据对比关于技术路径，目前还需要更多真实世界数据才能做出判断。不过，可以看到的是：现阶段，市场上关于射频消融的相关研究较多，技术较为成熟，超声消融则还需更多的研究。另外，不同技术路径也存在着不同的技术壁垒。其中，射频消融路径中，核心难点是射频消融仪的生产和能量源的控制。超声消融路径中，核心难点是产品的结构和复杂的工艺。  多款RDN产品即将获批，行业格局如何演变？除了Recor与美敦力，全球RDN领域的其他企业也各有进展。其中，魅丽纬叶、信迈医疗、安通医疗先后公布了各自RDN产品的临床数据，结果均达到预期。例如，魅丽纬叶公布的Netrod临床试验数据显示：术后两个月，治疗组的诊室血压下降25mmHg，对照组下降6mmHg，两组间有显著差异。信迈医疗公布肾神经标测/选择性消融系统的注册临床试验六个月完整试验结果显示：经过msRDN治疗的患者在高血压用药显著低于对照组的情况下，95%的患者血压控制达标（诊室收缩压＜140mmHg）。不仅在临床上取得进展，国内企业在其他方面也有所突破。例如，汉通医疗于6月初完成数千万元融资，用于推进核心产品。此外，汉通医疗的uRDN产品已递交注册检验，由国内顶尖专家牵头的临床试验即将开启。海外方面，Verve Medical在2023年7月宣布获得FDA批准，启动RDN关键IDE试验，用于治疗顽固性高血压以降低血压。SoniVie在2022年6月宣布FDA为其“REDUCED1”试点研究授予了IDE批准。REDUCED1研究将基于用前代TIVUS进行的两项肾去神经临床试验进一步扩展公司的临床经验。值得一提的是，SoniVie除了将超声神经消融用于治疗难治性高血压，还推出了一款用于治疗肺动脉高压的超声消融产品。在国内，有一家创新企业帕母医疗原创研发出了肺动脉高压新疗法：基于经皮肺动脉去神经术（PADN）的器械产品，利用射频消融术阻断肺血管内膜交感神经，从而降低肺动脉压力，延缓疾病进展。据悉，帕母医疗已于2023年3月发布PADN-5研究随访结果：PADN于3年随访期间展现出极佳长期获益，且始终显著优于对照组。对比西地那非联合心衰标准药物治疗，PADN联合心衰标准药物治疗可以显著降低临床恶化发生率。另外，凭借PADN射频消融导管，帕母医疗在短短16天内就快速获得FDA突破性器械资质，属于该领域国内首家获此资质的企业。总的来看，RDN领域多个产品即将获批，而临床专家的推广、指南与共识的纳入、易操作的术式，都将推动RDN产品迅速切入市场。不过，我们预计行业不会一开始就陷入白热化，毕竟花费了巨量资金，各企业都想在集采前先回回本。参考文献严道医声网《王捷：溯本清源，RDN技术的前世今生》MedTF《RDN：超声消融领跑，谁有望成为中国Recor？》动脉网《FDA连批三个突破性设备，美敦力折戟的高血压治疗起死回生？》动脉网《千亿市场美敦力再遇挑战，背后落败原因折射两大产业难题》*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

本研究揭示了NREM睡眠期间PB→aNB→S1通路的过度激活对慢性疼痛发展和维持的重要意义，证明了在NREM睡眠期间进行神经元抑制在缓解持续性疼痛方面效果最佳，为开发新的慢性疼痛治疗方法提供了思路。 很多人都有这样的感受：如果连续几晚没睡好觉，身体就会出现持久的慢性疼痛。 虽然科学家也发现了睡眠不足与患慢性疼痛的风险增加有关，但是睡眠如何促成疼痛的慢性化，目前仍不清楚。 近日，由哥伦比亚大学医学中心的杨光领衔的研究团队，在著名期刊《自然·神经科学》上发表一项重要研究成果[1]，首次阐明了睡眠参与慢性疼痛形成与维持的神经学基础。哥伦比亚大学医学中心的周航博士是第一作者。 具体来说，在非快速眼动（NREM）睡眠期间，臂旁核（PB）-基底前核（aNB）-S1通路会激活，这一通路对慢性疼痛的产生和维持至关重要。如果在睡眠阶段抑制这一途径，可以纠正神经元过度激活并减轻疼痛。不难看出，这一发现为治疗慢性疼痛提供了新的思路。 文章封面 慢性疼痛往往与睡眠障碍同时存在，严重影响患者的日常生活[2-3]。一方面，慢性疼痛患者常出现睡眠时间不足、睡眠质量差、失眠等睡眠障碍[4-5]；另一方面，睡眠障碍往往会增加个体出现自发性疼痛症状的风险[6-7]。 既往研究发现，神经性疼痛的发展与兴奋性神经元的活性、兴奋性和突触重塑，以及大脑初级躯体感觉皮层（S1）局部抑制回路抑制的解除等有关[8-9]。小鼠实验也已经证明，躯体感觉皮层持续参与慢性疼痛发展过程[10]。 考虑到睡眠在皮层可塑性和功能方面的重要作用，杨光团队推测，睡眠在很大程度上会促进神经通路的改变，进而使神经性疼痛持续存在。 为了研究睡眠在躯体感觉回路疼痛相关变化中的作用，杨光团队在慢性疼痛的保留性神经损伤模型（SNI）中，检测了S1神经元在睡眠-觉醒状态下的活动。 结合经颅双光子显微镜和GCaMP6s基因编码钙离子指示剂，他们在SNI模型小鼠接受手术前后，对S1后肢区表达GCaMPs的椎体神经元（PNs）进行成像。与此同时，为了直接将神经元活动与动物的大脑状态联系起来，他们还同时记录了脑电图（EEG）和肌电图（EMG）信号。 S1中SNI和体内双光子Ca2+成像与脑电图/肌电图记录结合示意图 实际上，之前的研究已经证明，SNI模型小鼠S1中兴奋性神经元的自发性钙活动增强，并进一步参与慢性疼痛的形成。 在本研究中，杨光团队发现，与术前相比，SNI后的3-21天，在清醒和NREM睡眠期间，S1的L2/3层椎体神经元胞体中Ca2+活性均逐渐增加，且这种椎体神经元的过度激活在NREM期间更为明显。也就是说，NREM睡眠期间自发性钙活动的增强，在慢性疼痛的形成过程中发挥的作用可能更大。 在神经痛急性期（SNI后3天），分别有15%和6%的椎体神经元在NREM和清醒状态下表现出自发性钙活动增加；而在神经痛慢性期（SNI后14天），这一比例分别为66%和27%。 不难看出，在神经性疼痛急性期进展到慢性疼痛的过程中，NREM睡眠期间S1中椎体神经元的自发性钙活动显著增强。 此外，他们还发现在NREM睡眠期间，表达血管活性肠肽（VIP）的中间神经元激活，对SNI后从急性疼痛过渡到慢性疼痛起重要作用。如果抑制VIP中间神经元的激活，可以防止S1过度激活，进而提高痛觉阈值。 在NREM睡眠期间沉默VIP中间神经元可以防止S1过度激活并提高痛觉阈值 接下来，杨光团队探索了NREM睡眠中VIP中间神经元活动增加的机制。 考虑到皮层VIP中间神经元表达胆碱能受体且可被乙酰胆碱（ACh）激活，且基底前脑的基底前核（aNB）的胆碱能神经元投射到皮质。杨光团队进行了实验并发现，S1中约16%的VIP中间神经元接受来自于aNB的单突触胆碱能输入，且aNB胆碱能输入在NREM睡眠中对VIP中间神经元的激活起重要作用。 此外，如果在睡眠期间抑制aNB→S1投射，可以防止SNI诱导的S1过度激活，这些接受干预的小鼠SNI后未出现慢性疼痛。 还有研究显示，神经性疼痛的发展伴随着S1椎体神经元突触后树突棘的结构重塑。杨光团队也发现，SNI小鼠S1区域椎体神经元突触后树突棘的消失速率和形成速率均增加，而在NREM睡眠期间抑制aNB→S1投射，可以防止S1中椎体神经元的过度激活和突触重塑，扭转小鼠慢性疼痛的发展。 SNI后在NREM睡眠期间抑制aNB→S1投射可以防止S1中椎体神经元的过度激活和突触重塑 基底前脑由来自臂旁核（PB）的输入神经支配，前期研究已经证明，PB-基底前脑连接参与睡眠调节。 杨光团队通过共聚焦成像等方法，证明了aNB直接接受来自于PB的输入，且aNB中的突触后神经元进一步投射到S1，验证了PB→aNB→S1之间的直接联系。他们在SNI小鼠中也证明，NREM睡眠期间抑制PB→aNB投射神经元，可以抑制手术后aNB→S1投射的激活。 进一步实验发现，NREM睡眠期间小鼠背根神经节（DRG）神经元活性增加，抑制该神经元活性后PB区域神经元活性降低，证明PB区域神经元活性增强是由神经损伤后初级感觉神经元自发放电增加引起的。 机制示意图 最后，研究团队在SNI小鼠睡眠期间抑制了S1 VIP中间神经元，发现在这一阶段抑制VIP中间神经元可以消除SNI诱导的椎体神经元过度激活，表明在睡眠中抑制S1可以逆转慢性疼痛的发生发展。 总的来说，本研究揭示了NREM睡眠期间PB→aNB→S1通路的过度激活对慢性疼痛发展和维持的重要意义，证明了在NREM睡眠期间进行神经元抑制在缓解持续性疼痛方面效果最佳，为开发新的慢性疼痛治疗方法提供了思路。 参考文献 [1] Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, et al. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17002. Published 2017 Feb 16. doi:10.1038/nrdp.2017.2 [2] Campbell JN, Meyer RA. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron. 2006;52(1):77-92. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.021 [3] Finan PH, Goodin BR, Smith MT. The association of sleep and pain: an update and a path forward. J Pain. 2013;14(12):1539-1552. doi:10.1016/j.jpain.2013.08.007 [4] Haack M, Simpson N, Sethna N, Kaur S, Mullington J. Sleep deficiency and chronic pain: potential underlying mechanisms and clinical implications. Neuropsychopharmacology. 2020;45(1):205-216. doi:10.1038/s41386-019-0439-z [5] Alexandre C, Latremoliere A, Ferreira A, et al. Decreased alertness due to sleep loss increases pain sensitivity in mice. Nat Med. 2017;23(6):768-774. doi:10.1038/nm.4329 [6] Choy EH. The role of sleep in pain and fibromyalgia. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(9):513-520. doi:10.1038/nrrheum.2015.56 [7] Eto K, Wake H, Watanabe M, et al. Inter-regional contribution of enhanced activity of the primary somatosensory cortex to the anterior cingulate cortex accelerates chronic pain behavior. J Neurosci. 2011;31(21):7631-7636. doi:10.1523/JNEUROSCI.0946-11.2011 [8] Kim SK, Nabekura J. Rapid synaptic remodeling in the adult somatosensory cortex following peripheral nerve injury and its association with neuropathic pain. J Neurosci. 2011;31(14):5477-5482. doi:10.1523/JNEUROSCI.0328-11.2011 [9] Cichon J, Blanck TJJ, Gan WB, Yang G. Activation of cortical somatostatin interneurons prevents the development of neuropathic pain. Nat Neurosci. 2017;20(8):1122-1132. doi:10.1038/nn.4595 [10] Zhou H, Li M, Zhao R, Sun L, Yang G. A sleep-active basalocortical pathway crucial for generation and maintenance of chronic pain. Nat Neurosci. 2023;10.1038/s41593-022-01250-y. doi:10.1038/s41593-022-01250-y

关注并星标CPHI制药在线       近几个月来，肌萎缩侧索硬化症（ALS）领域捷报频传，多款新药取得新进展：       ■ 9月29日，美国FDA批准Amylyx公司的AMX0035治疗ALS，商品名为Relyvrio。       ■ 7月，渤健宣布FDA已受理在研药物Tofersen用于超氧化物歧化酶1 (SOD1) ALS的新药申请 (NDA)，同时授予该申请优先审查，PDUFA日期为 2023年1月25日。       ■ 6月13日，加拿大卫生部有条件批准Amylyx公司的AMX0035治疗ALS，商品名为Albrioza。       ■ 5月，Denali Therapeutics公司宣布其合作伙伴赛诺菲已经开始2期临床试验，检验SAR443820（DNL788）治疗ALS的疗效和安全性。SAR443820是一款中枢神经系统（CNS）渗透性RIPK1小分子抑制剂。       关于肌萎缩侧索硬化症及其治疗药物       肌萎缩侧索硬化症症（ALS），俗称"渐冻人症"，是一种主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病，以进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现。据估计，ALS全球发病率约为十万分之二。ALS一般会在中老年时期发病，生存期通常在3到5年。由于死亡率较高，ALS被列入五大绝症之一。       目前，ALS发病病因尚不明确，可能涉及遗传和环境因素。据不完全统计，目前全球已批准多款ALS药物（详见下表），但这些药物仅能延缓ALS病情进展，无法彻底治愈ALS。       除了Relyvrio，另外五款ALS药物的活性成分仅围绕依达拉奉和利鲁唑两款药物，其中利鲁唑被认为通过降低谷氨酸水平来减少运动神经元的损伤（谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在神经细胞和运动神经元之间传递信息）。依达拉奉是一种自由基清除剂，被认为能够缓解氧化应激的影响，而这可能是ALS发病和病情发展的关键因素。依达拉奉的抗氧化作用被认为能够为神经系统提供神经保护性支持，潜在延缓疾病发展或限制额外伤害。       Relyvrio的活性成分为苯丁酸钠（PB）和牛磺酸二醇（TURSO），其中PB是一种小分子伴侣，旨在减少未折叠蛋白反应（UPR），防止因UPR导致的细胞死亡。TURSO是一种Bax抑制剂，旨在通过凋亡减少细胞死亡。PB和TURSO在固定剂量配方中联合使用，靶向ALS和其他神经退行性疾病中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性变通路，减少神经元死亡和功能障碍。       ALS在研药物多样化，Tofersen已报产       此外，目前全球还有多款在研ALS药物，其中Tofersen正在美国接受优先审查。值得一提的是，在研ALS药物类型愈发多样，涉及复方制剂、单抗、基因疗法和反义寡核苷酸药物等。       ● Tofersen是一款反义寡核苷酸药物，能够与编码SOD1 的 mRNA结合，被核糖核酸酶 RNase-H降解，从而减少突变SOD1蛋白的生成。       ● arimoclomol是一种小分子热休克应激反应诱导剂，可增加热休克蛋白(HSPs)的产生。热休克蛋白 (HSPs)可以挽救有缺陷的折叠蛋白，清扫蛋白质聚集和改善溶酶体的功能。Arimoclomol以口服形式给药，可透过血脑屏障，曾被FDA授予治疗尼曼匹克并C型（NPC)、散发性包涵体肌炎（sIBM)和ALS的快速通道资格和孤儿药资格。       ● Verdiperstat（BHV3241）是Biohaven公司于2018年9月从阿斯利康引进的一款在研口服髓过氧化物酶（MPO）抑制剂。据推测，verdiperstat的作用机制包括减少氧化应激和神经炎症，以及对抗由病理性小胶质细胞激活引起的细胞死亡。       ● masitinib是一种新型口服给药的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制有限数量的激酶靶向肥大细胞和巨噬细胞。基于其独特的作用机制，masitinib具有开发用于肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统等多种疾病的潜力。2015年，该药被FDA授予治疗ALS的孤儿药资格。已有证据表明，masitinib与利鲁唑联用能够有效减缓渐冻症疾病进展。       ● CNM-Au8是一种具有催化活性的纳米金治疗剂，可驱动大脑中关键的细胞能量生产，进而通过增加神经元和胶质细胞对疾病相关应激源的恢复能力，实现神经保护和髓鞘修复。CNM-Au8可穿过血脑屏障，与其它方法制造的合成金化合物或纳米颗粒相关毒 性无关。临床前研究表明，CNM-Au8 能够保护运动神经元免受严重损伤和死亡。       ● pridopidine是一款S1R激动剂，同时也是一款多巴胺D2受体拮抗剂，具有增强神经保护和神经可塑性等作用。       ● SAR443820是一种新型的中枢神经系统（CNS）渗透性小分子RIPK1抑制剂，具有穿越血脑屏障的潜力，曾被FDA授予治疗ALS的快速通道资格。目前，该药由Denali与赛诺菲合作开发，用于治疗ALS、多发性硬化症（MS）以及阿尔茨海默病（AD）。RIPK1是肿瘤坏死因子受体通路中的关键信号蛋白，是炎症和细胞死亡的调节因子，大脑中RIPK1活性的增加会引起神经炎症和细胞坏死，从而导致神经退行性变。在健康志愿者中进行的1期临床试验中，SAR443820在耐受性良好的剂量下，表现出与靶点的强力相互作用。       ● AT-1501是一款单克隆抗体，通过阻断CD40配体介导的信号通路，改善肌肉功能并延缓疾病进展。1期试验结果证实该药具有浪花的安全性和耐受性。       ● WVE-004是C9orf72的鸟嘌呤核苷酸交换抑制剂，C9ORF72基因内含子中的六核苷酸重复扩增是ALS最常见的遗传学病因。临床前研究证明WVE-004能够强力而持久地敲减脊髓和大脑皮层中包含重复的转录物，以及脊髓中超过90%的DPR和皮层中至少80%的DPR。       ● APB-102是一种基因疗法，由下一代重组腺相关病毒（AAV）衣壳和微核糖核酸（miRNA）载体组成，旨在减缓或逆转SOD1 ALS的进展。临床前概念性研究已经证明APB-102可抑制突变SOD1基因活性。今年7月，该药被FDA授予治疗SOD1 ALS的快速通道资格认定。       ● BHV-0223是一种新型的口服消解片（ODT），主要成分为谷氨酸调节剂利鲁唑，其目的是超越当前利鲁唑疗法的局限性。       总结       肌萎缩侧索硬化症（ALS）作为一种罕见病，今年迎来了里程碑式进展。AMX0035作为FDA批准的第三种ALS新药，有望为ALS患者带来新选择。而且，渤健的Tofersen 也已递交监管申请，多款不同作用机制的ALS新药进入临床后期，预计不远的将来ALS患者将迎来更多新选择。       -END-【推荐企业】智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~