盘点：核药全球研发格局

2023-07-29

抗体药物偶联物放射疗法并购上市批准

01 百年核药发展史核药（放射性核素偶联药物，Radionuclide Drug Conjugates, RDC)是指含有放射性核素，可以用于诊断或治疗的特殊药物。核药并不是一个很新的概念，从1902年居里夫人发现镭元素到现在已有100多年的历史，很多早期的放射性药物并没有靶向作用，比如FDA批准用于甲状腺疾病诊断与治疗的131I-碘化钠，目前仍是核医学科主要用的放射性药物。1999年，FDA批准了18F-FDG，现在依然是PET-CT中用作肿瘤诊断的重要放射性显像剂。2013年，随着拜耳研发的镭233药物Xofigo®获批上市，核药正式走进大众视野，在此及之前，核素的使用均是无靶向性。2018年，诺华以39亿美金收购AAA公司的68Ga和177Lu标记的靶向放射性诊疗一体化药物NetSpot®和Lutathera®，并获得FDA批准上市；2022年3月23日，Pluvicto®（177Lu-PSMA-617）获FDA批准，用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性前列腺癌 (mCRPC)成人患者，开启了核素靶向治疗新时代。 02 放射性药物（RDC）2.1 结构组成RDC，有些类似于目前大热的ADC的概念，但RDC是基于同位素的偶联。放射性药物的结构前体可以是抗体、小分子或多肽。放射性药物不仅可以用于肿瘤的预防筛查和早期诊断，还可以用于靶向治疗。用于诊断方面使用的同位素有两种类型，一种是基于正电子，如18F和68Ga，另一种是基于γ射线，如99mTc和125I。在治疗用同位素方面，核医学科使用最多的是131I和177Lu，都是基于beta射线。在欧美alpha粒子十分火爆，其能量是beta射线的100-1000倍，对于肿瘤杀伤的作用十分强。 2.2 RDC诊疗一体化的独特优势放射性药物主要有两种用途，一种是放射性诊断，另一种是放射性治疗，诊疗一体化平台是放射性药物（RDC）发展的大趋势。放射性诊断：放射性药物用于诊断对标的是传统的穿刺及免疫组化的诊断方式，前者具有动态、可重复、无创、全身显像及检测周期短等优点，应用于SPECT/PET-CT检查；放射性治疗：主要是基于物理杀伤作用及“交叉火力效应”，“交叉火力效应”有点类似于ADC的“旁观者效应”，它可以直接或者间接断裂肿瘤的DNA，达到杀伤肿瘤的目的。由于它的杀伤机制跟其他的药物（如单抗、双抗、细胞治疗以及ADC）的机制都是不一样的，所以即便在其他药物无效或者耐药的时候，RDC药物还是可以发挥治疗作用，具有非常好的应用前景。诊疗一体化：放射性药物是真正能够实现诊疗一体化的药物，基于不同的同位素，可以用于诊断和治疗。例如诺华的Pluvicto®这款产品，可以先将诊断性同位素标记在前体上面，然后用PET-CT进行扫描，进而确定病人病灶的位置，以及其目标靶点的表达情况，接下来就可以用治疗性的放射性药物进行治疗。治疗后还可以再次用诊断性同位素标记的放射性药物进行检测，来观察它的疗效，整个治疗的流程是精准且一体化的。 03 RDC：已成为国际研发热点领域2022年，Nat Rev Clin Onco发表的关于整个放射性药物市场份额的预测中，可以看到目前市场分布还是以诊断药物为主，未来大体量的一定是放射性治疗药物。自2018年177Lu批准上市后，放射治疗性药物也在逐步放量，增长的速度越来越快。 2013-2026全球放射性药物市场预测即便在欧美，放射性药物还是非常火爆的，比如2017年，诺华以39亿美金并购法国放射性药物公司Advanced Accelerator Applications（AAAP）；紧接着2018年，诺华以21亿美金并购美国Endocyte公司。在中国，目前RDC发展虽然仍处于较为早期的阶段，但也在持续发热，主要得益于国家对于核药事业的重视。从2021年起，为了解决医用同位素的源头问题，八部门联合发布医用同位素中长期发展规划，国内相关部门在持续布局、积极落实政策。 04 RDC在欧美的研发格局在欧美，除了诺华和拜耳，还有很多的公司在研发放射性药物，主要分为两种类型，一种是传统老牌的放射性药物企业，另一种是新型的创新性放射药物公司。越来越多的公司除了做beta同位素，也做alpha同位素，两种同位素解决不同的问题，比如病人用了beta同位素后，还可以用alpha同位素，下面选取一些有代表性的公司进行介绍。 4.1 大分子放射性药物公司（抗体/大抗体）有些公司利用大分子（大抗体）作为前体进行放射性药物的开发，比如Y-mAbs公司；主要是针对脑胶质瘤研发，虽然其资产131I-omburtamab在去年被FDA质疑其临床数据的可靠性而拒绝获批，但是并不能排除该药物未来在脑胶质瘤中还有更多的进步空间。目前该公司已经全力转向其大分子的放射性预靶向平台SADA，未来值得关注。TELIX是澳洲的一家放射性药物公司，其核心资产是一款针对前列腺癌的68Ga同位素标记的PSMA诊断药物IIIuccix®，去年已在美国上市，2023年第一季度销售额为9750万澳元，财报披露后其股价爆增33%，由此可见资本市场对于这家公司的关注。TELIX公司还有其它的大分子的管线如用于诊断透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的89Zr-DFO-girentuximab，目前已处在临床III期阶段。 Fusion是加拿大的放射性药物公司，早期获得很多融资，核心管线以alpha射线为主，在美股表现一般。它的核心资产也是基于大抗体，目前研发是处于临床一期，临床数据较为平凡，期待后期能有更好的表现。Actinium Pharmaceuticals，虽然公司名字中带alpha粒子225Actinium，但是目前最核心的资产是一款治疗复发或难治性急性髓细胞白血病的药物。传统白血病的治疗选择是使用大剂量的化疗方式，该公司研发了一款131I的抗体进行清髓作用，其临床三期数据表现非常优异，目前已递交了上市申请。 Abdera是一家在今年上半年获得1.5亿美金融资额的放射性药物公司，它的核心平台是用抗体技术调整分子在体内的代谢过程，目前处在临床前阶段。1.5亿美金的融资额也证明了大抗体在RDC药物中的应用是比较有前景的。 4.2 大分子放射性药物公司（小抗体）PRECIRIX是一家比利时的公司，主要是用纳米抗体结合131I同位素进行放射性的治疗，其核心资产是靶向HER2的一款放射性药物，目前处于临床一期。affibody是一家瑞典的老牌放射性药物公司，采用分子量约7个kDA的支架蛋白作为前体结合诊断用同位素，布局了一些诊断相关的产品管线，进度最快的是一款靶向HER2的项目，正处于临床II/III期。 4.3 多肽放射性药物公司除了大抗体和小抗体的公司，很多放射性药物公司还是基于多肽的放射性药物研发。3B Pharmaceuticals是一家德国的放射性药物公司，其核心平台是多肽发现平台，能够筛选到一些优质的多肽，该公司的多条管线以及披露的数据都具有成为未来放射性治疗的重磅炸弹产品的潜力。RayzeBio是一家2020年成立的美国公司，在两年不到的时间共融资4.5亿美金。它的核心资产是采用多肽及alpha离子225Ac展开研发，该公司的第一个产品管线是针对神经内分泌肿瘤，采用诺华的177Lu治疗神经内分泌肿瘤失败后，可以选择225Ac再次进行治疗，其适应症主要是神经内分泌肿瘤和小细胞肺癌。近期该公司披露了一个新的靶点的数据，即177Lu标记多肽针对GPC3靶点的数据，该管线在未来有可能成为重磅的放射性药物。将多肽作为放射性药物的前体十分困难，要求多肽分子量非常小，亲和力要非常高，甚至要达到抗体的亲和力。日本的多肽公司PeptiDream的核心平台综合运用了酶催化技术和mRNA展示技术，对于多肽的筛选更优于3B Pharmaceuticals公司，该平台有400多种非天然氨基酸，通过进一步化学修饰获得与目标靶点高亲和力的环肽。该公司与很多跨国公司签了上百亿美金的合约，主要是用于做PDC，在放射性药物方面与诺华、Rayzebio等公司有很多的合作。 Point biopharma是一家美股上市公司，市值大概10亿美金，主要管线为177Lu标记的针对SSTR和PSMA靶点的多肽药物，目前处于临床3期。177Lu/225Ac针对FAP靶点的产品管线也处在临床阶段。RadioMedix公司的核心管线是针对神经内分泌肿瘤的产品--64Cu同位素，可以用于诊断，理论上而言，其效果比68Ga表现更好。目前由RadioMedix 和 Curium 联合开发的放射性诊断试剂 Detectnet（64Cu-DOTATATE）已经上市。此外，该公司还有一款用于神经内分泌肿瘤的放射性治疗药物--AlphaMedix™ (²¹²Pb-DOTAMTATE)处在临床阶段。此外，Viewpoint公司也有212Pb的资产管线，用于转移性黑色素瘤以及神经内分泌肿瘤的治疗，但其最核心的资产是采用同位素发生器自主生产212Pb。还有另外一家使用212Pb同位素的放射性核素疗法研发公司--ARTBIO，近期也获得了数千万美金的融资。另一个研发新型同位素的公司--Clarity，该公司拥有新型同位素的制备技术，其生产的64Cu可以用来诊断，67Cu可以用来治疗，是很好的同位素配对组合。 4.4 新型放射性公司（新型同位素+新型载体）Plus Therapeutics，该公司主打依托纳米平台的放射性核素疗法，主要是用186铼，发射beta射线，结合小分子平台用纳米包被后用于难治复发性的脑胶质瘤，其临床一期披露的数据效果十分优异。4.5 综合性的同位素研发生产及药物公司Itm是德国一家做同位素及药物的综合性公司，与国内远大公司有密切的合作。它的核心资产也是针对SSTR和PSM靶点的管线，具备177Lu及225Ac同位素的制备技术。 05 部分MNC在核药研发布局5.1 诺华诺华近两年在放射性药物方面有很大的布局，除了已经大卖的神经内分泌肿瘤的Lutathera®和前列腺癌的Pluvicto®，又分别在2021年、2023年获得了开发FAP靶向治疗应用的独家权。FAP是放射性药物的全新靶点，临床价值非常高。此外诺华在放射性前体早期发现中和Bicycle有布局，在放射性药物耐药机制中和Artios也有合作。 5.2 拜耳拜耳公司十分有名的是223镭的管线，已上市的Xofigo是第一个也是目前唯一获批的TAT（靶向α疗法），对于去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者具有疗效。拜耳虽然在放射性药物方面比较知名，但是近期公布的最新管线中停止了很多在研的放射性药物管线，只剩下了2个PSMA的管线。虽然早期动作已经落后于诺华，不甘落后的拜耳近期也和Bicycle有数十亿美金的合作。 06 RDC：在中国的研发格局综合市面上已经披露的公司信息及研发数据，有很多关于中国的放射性药物研发格局的相关概括及报道，这里就不再一一赘述。小结首先，欧美的创新核药火爆，融资金额巨大，新型同位素发展领先，并且放射性疗法手段多，目前靶点相对集中，未来趋势是向新靶点发展。其次，中国核药企业政策利好，中国的放射性药物基础比较差，发展潜力巨大，使得新型核药公司如雨后春笋；然而目前的同位素研究仍是相对集中，主要还是在68Ga和177Lu的研发，新型同位素的研发较少。此外，中国的放射性药物研发仍以追随国际药企为主，靶点同质化较为严重，大多集中在PSMA、SSTR靶点，未来亟待新靶点的出现。部分参考资料：[1] Sartor O, de Bono J, Chi KN, etc. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 16;385(12):1091-1103. doi: 10.1056/NEJMoa2107322. Epub 2021 Jun 23. PMID: 34161051; PMCID: PMC8446332.[2] Llovet JM, Castet F, Heikenwalder M, etc. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Mar;19(3):151-172. doi: 10.1038/s41571-021-00573-2. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34764464.[3] 各大公司官网、公告