RadioMedix, Inc.

01. 诊疗对简介 简介 图片源自Perspective Therapeutics 212Pb（半衰期为10.64小时）通过β衰变转化为212Bi（半衰期为60.54分钟）。在这一过程中，36%的212Bi释放出能量为6.05 MeV的α粒子，进一步衰变为208Tl；而剩下的64%的212Bi则通过β衰变形成212Po，后者作为一种α核素，释放出能量为8.78 MeV的α粒子。最终，212Po和208Tl都衰变为稳定的核素208Pb。212Pb在衰变成212Bi时，会发射出238.6 keV的γ射线（占比43.3%）以及75-91 keV的X射线（占比36%），这使得212Pb的SPECT成像颇具挑战性，因为这些高能γ射线在患者体内和准直器中容易产生康普顿散射，或将影响成像的精确度和质量。 这张图通过展示203Pb和212Pb的SPECT/CT成像结果，证实了VMT-α-NET肽在肿瘤中的快速摄取和保留特性。在患者#001中，203Pb成像显示了1.5小时和22小时后的肿瘤摄取情况，而在患者#009中，212Pb成像则展示了2.5小时和19.5小时后的肿瘤摄取。这些成像结果表明，两种同位素都可以通过SPECT直接成像，且212Pb在24小时后能产生超过80%的α粒子，与VMT-α-NET肽的生物半衰期相匹配，为肿瘤治疗提供了高剂量率的α粒子照射，同时减少了对正常组织的损害。图片源自Muller et al., Clin. Nucl. Med. 2023; 由回旋加速器产生的203Pb（半衰期为51.87小时）能够发射伽马射线，因此被认为是212Pb的理想显像替代物。在实际可生产用于α粒子治疗的核素中，212Pb/203Pb是唯一可用的元素相同的放射性核素诊疗对。203Pb作为212Pb的诊断核素，可以用于SPECT成像，其成像预测能够准确地反映212Pb治疗配体的药代动力学特性，为临床提供重要的信息。从能量沉积的有效性来看，212Pb以其10.6小时的半衰期，能够在肿瘤中释放高达90%的能量，显著提升了治疗的效率和效果；相比之下，177Lu的半衰期为6.6天，其能量沉积效率为35-40%；225Ac的半衰期更长，达到9.9天，能量沉积效率在25-30%之间。这些数据凸显了212Pb在肿瘤治疗中的优势，使得212Pb在医疗同位素中独树一帜，为患者提供了更为有效的治疗方案。 半衰期与能量沉积效率对比，本图源自ARTBIO 212Pb作为一种新兴的放射性核素治疗手段，填补了传统β治疗（如177Lu或90Y）与高毒性α治疗（如225Ac）之间的空白。225Ac的子核脱靶可能会引发严重细胞毒性，由于其子核素213Bi在肾脏的积累，可能会引起肾功能不全或肾衰竭。与此相比，212Pb通过β衰变转化为212Bi，其后续的衰变过程仅涉及一次α衰变，确保了治疗能量的精准递送，减少了对周围健康组织的损害。在2024年11月，EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry期刊发表了一篇题为“Lead-it-EAZY! GMP-compliant production of [212Pb]Pb-PSC-PEG2-TOC”的论文，该论文深入探讨了203/212Pb在放射治疗诊断学中的关键作用，提供了一种更为安全且有效的放射性核素治疗选项。 02. 224Ra/212Pb发生器 Perspective公司专有技术简化了同位素的运输和212Pb的纯化过程，使得供应更加便捷。图片源自Perspective Therapeutics。 这项研究使用了从Perspective Therapeutics提供的224Ra/212Pb发生器，起始活度为550 MBq 212Pb。通过自动化合成流程，包括使用Pb树脂预处理、C18柱的自动条件设定、反应物混合、加热反应、冷却和稀释等步骤，实现了从发生器中洗脱出212Pb、与前体反应、纯化和收集最终产品的过程。这一过程在Modular-Lab EAZY模块上进行，涉及精确的时间控制和液体转移，以确保高效、稳定和可重复的生产[212Pb]Pb-VMT-α-NET。自动化标记的方法还包括了对产品质量的控制，如放射性纯度、pH值、内毒素水平和放射化学产率（RCY）的测定。 Lead-it-EAZY合成过程 研究者将[212Pb]Pb-PSC-PEG2-TOC（[212Pb]Pb-VMT-α-NET）的手动放射性合成转变为GMP级的合成模块生产方式。整个生产过程，包括C18柱的纯化条件、224Ra/212Pb发生器的洗脱、放射性标记、C18纯化和无菌过滤，都在一个小时内自动完成，可获得适用于患者的[212Pb]Pb-VMT-α-NET。该流程生产出的[212Pb]Pb-VMT-α-NET放射化学产率（RCY）为94.8±3.0%，放射化学纯度（RCP）大于93.8±1.6%，摩尔活度约为15.8 MBq/nmol。在最终注射溶液中，乙醇的含量为9%。与手动合成相比，自动化合成显著降低了操作人员的辐射剂量，从每小时4-8 µSv降低到每小时1-2 µSv，这表明自动化合成不仅提高了生产效率和产品质量，还降低了操作风险。研究结果支持了自动化合成方法的有效性和安全性，为临床应用提供了一种可靠的212Pb放射性药物生产途径。 03. 小结 Lead-it-EAZY流程在十次放射性合成中表现稳定且可重复，产生了高纯度的无菌[212Pb]Pb-VMT-α-NET，可适用于患者应用。通过改变前体，该过程还可以轻松适应其他212Pb放射性药物。研究还涉及了对手动放射性标记的优化，以及将手动过程转移到Modular-Lab EAZY的过程，包括对反应时间、温度和前体浓度的调整。自动化方法在Modular-Lab EAZY上进行了测试，其在常规生产中的可重复性、稳定性和转移性，满足了自动化生产的标准。 04. 赛道概况 目前全球多种正在研发中的212Pb放射性药物：212Pb-DOTAMTATE由Orano Med、RadioMedix和Sanofi原研，主要针对神经内分泌肿瘤和胃肠胰神经内分泌肿瘤，目前处于II期临床试验阶段，研发始于2021年12月10日。ADVC001由AdvanCell原研，用于治疗前列腺癌和去势抵抗前列腺癌，处于I/II期临床试验，研发始于2022年10月26日。 这张图展示了患者在接受两次212Pb放射性药物治疗后，转移性神经内分泌肿瘤胰腺伴肝脏转移的显著肿瘤反应，治疗前后的MIP图像对比显示肝脏转移瘤明显减少，图片源自Perspective Therapeutics。 [212Pb]VMT-α-NET和[212Pb]VMT01均由Viewpoint Molecular Targeting (现为Perspective Therapeutics)原研，分别针对副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、消化道癌症、类癌、胃肠道神经内分泌肿瘤以及葡萄膜黑色素瘤和黏膜黑色素瘤，两者都处于I/II期临床试验，研发分别始于2022年12月05日和2022年12月19日。[212Pb]Pb-PSV359由Perspective Therapeutics原研，针对胃癌、头颈癌、食管癌、卵巢癌和结直肠癌，处于I/II期临床试验，研发始于2024年11月29日。212Pb-DOTAM-GRPR1由Orano Med原研，针对乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌，处于I期临床试验，研发始于2022年03月16日。212Pb-pentixather由University of Iowa原研，用于治疗肺类癌和小细胞肺癌，处于I期临床试验，研发始于2022年09月28日。212Pb-NG001由ARTBIO、Nucligen和核舟医药原研，专门用于去势抵抗前列腺癌的治疗，处于I期临床试验，研发始于2023年02月13日。 图片源自Perspective Therapeutics。 这些药物的研发覆盖了多种肿瘤类型，共同凸显了212Pb作为一种放射性治疗剂的广泛应用潜力及其在治疗多种疾病方面的显著效果。随着临床试验的深入和科研人员的持续努力，预计212Pb放射性药物在2025年还将取得新的突破和进展，这将不仅为肿瘤和罕见疾病患者带来新的希望，也将推动放射性药物治疗领域向前发展，开启精准医疗的新篇章。 ●肿瘤诊疗一体化核药的创新研究——融合“精准靶向+乏氧滞留”双重机制！ ●用于MAO-B成像的新核药！ ●12月核药简讯！Merry Christmas！ ●首个[211At]PSMA-5人体SPECT/CT成像结果正式公布！ 声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。 内容编辑 | 小核 排版设计 | 小核 媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白 xiaoheshuoheyao777（小核微信）

As biopharma begins to scratch the surface of what AI-enabled protein design is capable of, Aizen Therapeutics is targeting the flipside of the coin. The San Diego-based startup, which emerged from stealth Thursday with $13 million in seed funding, aims to generate peptides that are the mirror image of naturally occurring molecules, and have the added bonus of improved stability and lower immunogenicity. Aizen's AI-powered DaX platform allows it to design D-amino acids, which are the exact opposite of nature's L-amino acids. The technology was spun out of the lab of California Institute of Technology professor David Van Valen, who is also the newco's scientific founder.With Thursday's financing, which is expected to provide more than two years of runway, Aizen is aiming to select an IND-enabling lead programme and secure a strategic partner that validates its mirror peptide technology. The company's backers include venture capital firms Wilson Hill, Madrona and Cercano.AI accelerationThe drug development space has been interested in D-amino acids for at least 20 years, Aizen CEO Ajay Kshatriya told FirstWord, given their therapeutically beneficial properties. When proteins composed of L-peptides are introduced to the body, they're quickly broken down, and the smaller pieces of amino acids are then clocked as foreign, triggering an immune response, he explained. However, proteases can't engage with mirror peptides, thus bypassing the breakdown process and avoiding alerting the immune system altogether. Several drugs that feature D-amino acids in their molecular makeup have been approved by the FDA, but designing entire mirror peptides has historically posed a time-consuming problem due to a lack of data. The entire process, if relying solely on wet lab work and a method called reverse mirror image phage display, could take one to three years, Kshatriya said. While Van Valen believed that the process could be sped up with generative AI (genAI), the next roadblock he faced was that the protein repositories assembled thus far relied completely on L-amino acids."AI needs data, and all the data in the Protein Data Bank, all the crystal structures and all the images, were all looking at L-proteins binding to L-receptors," Kshatriya said, adding that existing computational programmes such as AlphaFold and Rosetta were designed to work only for L-amino acids. "It's a pretty challenging transformation to leverage L-data and then design a D-model," he remarked. But, thanks to a "clever algorithmic design" and recent innovations in guided diffusion models, Van Valen was able to build and train a genAI programme to design D-peptides from scratch. More importantly, the Aizen team has shown that the algorithm works. The company's scientists synthesised D-peptides spit out by the model and then tested them against known receptors — and were able to demonstrate binding activity. With the scientific and technological groundwork laid for Aizen, the company has now begun to explore all the clinical applications of a compound that can now be designed in weeks, instead of years.  Best of both therapeutic worldsAccording to Kshatriya, the startup's mirror peptides are "ideal targeting vehicles" because they have the "benefits of size and tissue penetration of a small molecule, but the specificity of binding of an antibody."One application Aizen is pursuing is the development of peptides that target receptors at the interface of the blood-brain barrier, thus acting as a delivery vehicle to transport a linked payload into the brain. Another area ripe for innovation is radioligand therapeutics (RLTs), a modality that has seen big-ticket investments and deals from pharma this year (see – ViewPoints: Exploring the strategy behind Sanofi's recent investment in RLTs with global head of oncology Olivier Nataf and ViewPoints: RadioMedix CEO sees lead as the future of RLTs).Mirror peptides could grant cancer cell surface-specific targeting to RLTs, while also being able to penetrate deep into the tumour microenvironment, Kshatriya explained.Beyond those two applications, Aizen's DaX platform is capable of designing peptides for a variety of receptor classes, including GPCRs, transmembrane proteins and ion channels."We're in the early innings of the potential for computation and AI to impact the design of proteins," Kshatriya commented.

近年来，抗癌新疗法层出不穷。其中，核药疗法在肿瘤领域展现出巨大的治疗潜力。在核药领域，诺华是当之无愧的领军企业，而其重磅核药Pluvicto是核药赛道近几年的最火的产品。诺华最新的三季报显示，Pluvicto前三季度总营收已超10亿美元，是目前为止年销售额最高的放射性治疗药物。 11 月 13 日，诺华的放射性配体疗法Pluvicto（镥 [177Lu] 特昔维匹肽注射液）上市申请获 CDE 受理。此前该药已被 CDE 纳入优先审评，适用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC) 、已接受雄激素受体通路抑制和紫杉类化疗的成年患者。 该药是 FDA 批准的首个针对去势抵抗性前列腺癌患者的靶向放射性配体疗法，本次是在国内首次报上市。 截图来源：CDE 官网 全球首个10亿美元核药单品 全球核药市场规模预计将从2019年的60亿美元提升至2030年的300亿美元左右。这一增长趋势，加上核药在精准医疗中的独特优势，使得核药成为了医药行业的新蓝海。 放射性配体疗法是目前癌症治疗中一个极有前景的新领域。这些药物能够提供靶向放射疗法，特异性杀死癌细胞，而对健康组织的损害较小。 以放射配体疗法为代表的核药是诺华重金布局的领域，而诺华的核药Pluvicto（镥 [177Lu] 特昔维匹肽）是这一领域的明星产品。 镥 [177Lu] 特昔维匹肽是一款 PSMA 靶向放射性配体疗法，其将 PSMA-617 与发射β射线的 177Lu 连接在一起，与表达 PSMA 的前列腺癌细胞结合后，177Lu 释放的辐射能量会辐射并杀死肿瘤细胞。 它于2022年3月在美获批，用于治疗PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。2023年上半年，诺华RDC产品Pluvicto的商业供应告急，需求超出预期，导致美国多家医疗机构的患者剂量供应被推迟。 业内预计，上述短缺原因正是出在供应上，由于需求量巨大，Pluvicto因同位素供应短缺导致产能不足，从而造成巨大的临床需求缺口；另外，该种药物保质期只有几天，无法提前储备，限制了Pluvicto的广泛应用。为了逐步解决生产供应问题，诺华在全球多个国家投资扩大产能，以集中生产模式为主，并通过联邦快递实现12小时内药品快速送达患者。 在供应极度紧张的情况下，Pluvicto在2023年第一季度的销售额仍然达到了2.11亿美元，同比增长18%，超出华尔街11%的预期。同年二季度，Pluvicto继续放量，销售额为2.4亿美元。2023年，Pluvicto 以260%的增幅实现9.8亿美元销售收入，距离成为10亿美元“重磅炸弹”级别药物仅一步之遥。2024年，Pluvicto持续放量，上半年销售额6.55亿美元，同比增长45%。 最新的三季报显示，Pluvicto前三季度总营收达10.41亿美元，成为全球首款销售额突破10亿美元的核药产品。华尔街对Pluvicto的销售峰值预测高达60亿美金，这无疑显示了市场对核药的巨大期待。 引领核药赛道的王者 早在2017年，诺华就以39亿美元的价格收购Advanced Accelerator Applications（AAA），获得了放射性配体药物Lutathera（177Lu-dotatate）和相关技术平台；次年，又斥资21亿美元收购Endocyte，获得Pluvicto（177Lu-PSMA-617）和255AC-PSMA-617的权益。 这两起颇具前瞻性且眼光精准的收购让诺华在放射性配体疗法（Radioligand Therapy，RLT）赛道拥有了两款极具竞争力的药物——Lutathera和Pluvicto，两款药物的上市奠定了诺华在核药领域的领导者地位。 Lutathera (lutetium 177Lu dotatate)是一种 177Lu标记的生长抑素类似物肽，肽分子DOTA-TATE通过螯合剂与Lu-177结合，构建成新型复合药物。Lutathera注射到患者体内后，借助受体-配体的靶向识别作用，捕捉到肿瘤细胞，继而将放射性核素导入肿瘤组织，Lu-177释放高能量的β射线，最终杀灭肿瘤细胞。2017年，诺华以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications（AAA），获得Lutathera。 Lutathera分别于2017、2018年在欧洲和美国上市，用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），这是首款FDA批准的放射性配体疗法。Lutathera 2023 年销售额达 6.05 亿美元，2024 前三个季度销售额为 5.34 亿美元。 同时，诺华配合放射性配体疗法使用的放射性诊断药物镓[68Ga]戈泽肽注射液配制用药盒上市申请也同步获得受理，并被纳入优先审评。通过“诊疗一体化”的方案，先通过放射配体显像技术对肿瘤病灶进行搜寻定位，再通过针对靶点的放射配体疗法药物对癌细胞实施精准打击。 此外，目前诺华还有多款在研核药，如 AAA603、AAA604、AAA614、AAA802、AAA817。 其中 AAA604 靶向 Integrin beta-3/beta-5，针对胰腺癌的临床试验处于 I 期阶段。 AAA614 是诺华收购 Clovis Oncology 获得，作用于 FAP，针对实体瘤的 I 期临床试验正在进行中。 AAA802 和 AAA817 均靶向 PSMA，标记的核素均为 225Ac。 在中国，诺华不仅已启动了多项放射性配体疗法的临床研究，还在与其他行业企业合作，积极布局放射性配体疗法生态圈。例如与GE医疗中国以及上药控股、重药控股合作，推动放射性配体疗法在中国市场的引入。 诺华方面介绍称，放射配体疗法具有精准、高效、安全的药物机制，但放射性核素自身半衰期限制，必须在有效的时限内完成药品的制备、检验、放行、配送等流程，方能将药物送达患者。因此，这对药品的生产、检验和物流运输等环节提出了极高要求。 值得一提的是，为了满足日益增长的市场需求，诺华在全球范围内建立了多个放射性药物生产基地，包括意大利、西班牙、美国和中国。7月2日，诺华在中国的首个放射性药品生产基地在浙江海盐举行奠基仪式，正式启动工程建设。此生产基地选址浙江省嘉兴市海盐县核技术应用（同位素）产业园，投资总额预计6亿元人民币，预计在2026年底投入生产。 核药赛道全球布局 除诺华以外，BMS、阿斯利康、默沙东、罗氏、礼来、拜耳、强生等跨国药企近年也通过股权投资、技术引进等多种方式切入了核药领域。 据统计，2023年，全球核药领域融资18起，其中我国共有4起，融资金额合计超过13亿元。到了2024年，核药赛道非但没有熄火，反而越烧越旺，已然成为全球制药巨头们的必争之地。 9 月13日，赛诺菲与 RadioMedix 和 Orano Med 达成总额约 3.2 亿欧元的独家许可协议，共同开发基于同位素 212Pb 的放射性配体疗法（RLT）用于癌症治疗。 6月30日，Radionetics Oncology宣布，已经与礼来达成战略合作，将共同推进靶向GPCR的小分子放射性药物。根据协议条款，Radionetics收到了1.4亿美元预付款。作为战略合作的一部分，礼来还拥有未来以10亿美元收购Radionetics的独家选择权。 6月5日，核药CDMO公司Nucleus RadioPharma宣布完成了由阿斯利康投资的A轮扩展融资，具体金额暂未披露。业内认为，阿斯利康选择押注Nucleus RadioPharma，正是看中其作为CDMO，在核药研发、生产、制造、供应、临床资源等方面的综合能力。 5月21日，礼来与Aktis Oncology达成了针对放射性疗法的多靶点发现合作协议，总交易额超11亿美元。礼来于2023年10月斥资14亿美元收购POINT Biopharma，获得了177Lu为同位素、靶向PSMA的PNT2002等候选药物，正式进入放射性疗法赛道。 3月19日，阿斯利康宣布收购Fusion所有流通股，潜在交易总金额达24亿美元。通过此次交易，阿斯利康获得Fusion开发的放射性偶联物管线，包括最先进的项目FPI-2265，这是一种针对转移性去势耐受性癌症（mCRPC）患者的潜在新治疗方法。FPI-2265 靶向的前列腺特异性膜抗原（PSMA），这是一种在mCRPC中高度表达的蛋白质，目前正在进行2期试验。 通过并购完成对供应链和生产配送能力的建设成为MNC入局的固定打法。当然，核药自身的属性也使得核药Biotech们被MNC收购是最佳的选择之一。 与此同时，国内药企也积极抢占核药领域的商机，如据CDE公开信息，近期，瑞迪奥医药申报的锝[99mTc]肼基烟酰胺聚乙二醇双环RGD肽注射液(简称“99mTc-3PRGD2”)及注射用甲苯磺酸钠烟酰胺腙聚乙二醇双环RGD肽纳入CDE的优先审评名单。资料显示，99mTc-3PRGD2为瑞迪奥医药自主研发的放射性核素偶联药物(RDC)，是我国核医学放射诊断1类新药。 再如恒瑞医药全资成立子公司天津恒瑞在成立仅3年多的时间内，已推进4款放射性核素偶联药物(RDC)进入临床，包括2款诊断用药镓[68Ga]伊索曲肽注射液、HRS-9815注射液，以及2款治疗用药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液、HRS-4357注射液。另外，中国同辐、东诚药业这两家老牌核药企业在这一产业内的既有竞争优势显著。 业内表示，随着核医学诊疗一体化的发展，以放射配体疗法为代表的放射性药物很有希望成为肿瘤治疗的新支柱，改变癌症治疗的未来。根据公开数据显示，目前国内已经有32款在研放射性药物。而远大医药、中国同辐等企业也开始在核药领域尝到甜头。 如根据远大医药2024年中期业绩显示，得益于公司核药抗肿瘤诊疗板块收入的上涨，报告期内实现净利润约15.6亿港元，剔除汇率影响同比增长58%。中国同辐上半年的营收规模突破了28亿元，其中显像诊断及治疗用放射性药物方面实现收入8.64亿元，同比增长5.8%。此外，东诚药业的核药业务板块2023年也实现10.17亿元的收入，同比增长11.2%。 结语 诺华在核药赛道的快速进展和可观的销售数据，反过来也带动了全球核药市场的火热，为行业发展注入了强心剂。随着越来越多的药企加入，核药赛道正迎来前所未有的繁荣期，未来随着越来越多核药的上市和产业链的完善，核药势必能成长为新一代癌症主流疗法。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩