The goal of this research is to determine if DetectnetTM PET/CT can be used to make Lutathera therapy safer for patients with neuroendocrine cancer.
Participants will:
Complete two phases involving 6 visits
Undergo additional research PET/CT, and possibly SPECT/CT scans

开始日期2024-06-01

申办/合作机构

University of Wisconsin-Madison

NCT06016855 / Recruiting临床4期IIT

Surgical Debulking Prior to Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) in Patients With Well Differentiated Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors

This phase IV trial evaluates how well giving standard of care (SOC) peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) after SOC surgical removal of as much tumor as possible (debulking surgery) works in treating patients with grade 1 or 2, somatostatin receptor (SSTR) positive, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs) that have spread from where they first started (primary site) to the liver (hepatic metastasis). Lutetium Lu 177 dotatate is a radioactive drug that uses targeted radiation to kill tumor cells. Lutetium Lu 177 dotatate includes a radioactive form (an isotope) of the element called lutetium. This radioactive isotope (Lu-177) is attached to a molecule called dotatate. On the surface of GEP-NET tumor cells, a receptor called a somatostatin receptor binds to dotatate. When this binding occurs, the lutetium Lu 177 dotatate drug then enters somatostatin receptor-positive tumor cells, and radiation emitted by Lu-177 helps kill the cells. Giving lutetium Lu 177 dotatate after surgical debulking may better treat patients with grade 1/2 GEP-NETs

开始日期2024-04-30

申办/合作机构

The Vanderbilt-Ingram Cancer Center

NCT05709171 / Enrolling by invitation临床2期

Dual 64Cu-DOTATATE and 18F-FDG PET/CT Imaging of Patients With Neuroendocrine Neoplasms

Prospective clinical trial investigating combined, dual 18F-FDG PET/CT and 64Cu-DOTATATE PET/CT imaging of patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NEN)

开始日期2023-01-17

申办/合作机构

Rigshospitalet

100 项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的临床结果

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100 项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的转化医学

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100 项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的专利（医药）

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项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的文献（医药）

2024-05-01·Anti-cancer agents in medicinal chemistry

An Expedition on Synthetic Methodology of FDA-approved Anticancer Drugs (2018-2021)

Review

作者: Gupta, Ghanshyam Das ; Jain, Ankit ; Vishakha, S ; Navneesh, N ; Verma, Sant Kumar ; Patel, Preeti ; Kurmi, Balak Das

Abstract::

New drugs being established in the market every year produce specified structures for selective biological targeting. With medicinal insights into molecular recognition, these begot molecules open new rooms for designing potential new drug molecules. In this review, we report the compilation and analysis of a total of 56 drugs including 33 organic small molecules (Mobocertinib, Infigratinib, Sotorasib, Trilaciclib, Umbralisib, Tepotinib, Relugolix, Pralsetinib, Decitabine, Ripretinib, Selpercatinib, Capmatinib, Pemigatinib, Tucatinib, Selumetinib, Tazemetostat, Avapritinib, Zanubrutinib, Entrectinib, Pexidartinib, Darolutamide, Selinexor, Alpelisib, Erdafitinib, Gilteritinib, Larotrectinib, Glasdegib, Lorlatinib, Talazoparib, Dacomitinib, Duvelisib, Ivosidenib, Apalutamide), 6 metal complexes (Edotreotide Gallium Ga-68, fluoroestradiol F-18, Cu 64 dotatate, Gallium 68 PSMA-11, Piflufolastat F-18, 177Lu (lutetium)), 16 macromolecules as monoclonal antibody conjugates (Brentuximabvedotin, Amivantamab-vmjw, Loncastuximabtesirine, Dostarlimab, Margetuximab, Naxitamab, Belantamabmafodotin, Tafasitamab, Inebilizumab, SacituzumabGovitecan, Isatuximab, Trastuzumab, Enfortumabvedotin, Polatuzumab, Cemiplimab, Mogamulizumab) and 1 peptide enzyme (Erwiniachrysanthemi-derived asparaginase) approved by the U.S. FDA between 2018 to 2021. These drugs act as anticancer agents against various cancer types, especially non-small cell lung, lymphoma, breast, prostate, multiple myeloma, neuroendocrine tumor, cervical, bladder, cholangiocarcinoma, myeloid leukemia, gastrointestinal, neuroblastoma, thyroid, epithelioid and cutaneous squamous cell carcinoma. The review comprises the key structural features, approval times, target selectivity, mechanisms of action, therapeutic indication, formulations, and possible synthetic approaches of these approved drugs. These crucial details will benefit the scientific community for futuristic new developments in this arena.

2023-08-14·Journal of chemical information and modeling

Interaction of Radiopharmaceuticals with Somatostatin Receptor 2 Revealed by Molecular Dynamics Simulations.

Article

作者: Öztürk, Işılay ; Malloci, Giuliano ; Ruggerone, Paolo ; Gervasoni, Silvia ; Bosin, Andrea ; Guccione, Camilla

The development of drugs targeting somatostatin receptor 2 (SSTR2), generally overexpressed in neuroendocrine tumors, is focus of intense research. A few molecules in conjugation with radionuclides are in clinical use for both diagnostic and therapeutic purposes. These radiopharmaceuticals are composed of a somatostatin analogue biovector conjugated to a chelator moiety bearing the radionuclide. To date, despite valuable efforts, a detailed molecular-level description of the interaction of radiopharmaceuticals in complex with SSTR2 has not yet been accomplished. Therefore, in this work, we carefully analyzed the key dynamical features and detailed molecular interactions of SSTR2 in complex with six radiopharmaceutical compounds selected among the few already in use (⁶⁴Cu/⁶⁸Ga-DOTATATE, ⁶⁸Ga-DOTATOC, ⁶⁴Cu-SARTATE) and some in clinical development (⁶⁸Ga-DOTANOC, ⁶⁴Cu-TETATATE). Through molecular dynamics simulations and exploiting recently available structures of SSTR2, we explored the influence of the different portions of the compounds (peptide, radionuclide, and chelator) in the interaction with the receptor. We identified the most stable binding modes and found distinct interaction patterns characterizing the six compounds. We thus unveiled detailed molecular interactions crucial for the recognition of this class of radiopharmaceuticals. The microscopically well-founded analysis presented in this study provides guidelines for the design of new potent ligands targeting SSTR2.

2023-06-01·Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine

An Investigation of Lesion Detection Accuracy for Artificial Intelligence-Based Denoising of Low-Dose ⁶⁴Cu-DOTATATE PET Imaging in Patients with Neuroendocrine Neoplasms.

Article

作者: Carlsen, Esben A ; Loft, Mathias ; Langer, Seppo W ; Kjaer, Andreas ; Johnbeck, Camilla B ; Oturai, Peter ; Knigge, Ulrich ; Andersen, Flemming L ; Ladefoged, Claes N

Frequent somatostatin receptor PET, for example, ⁶⁴Cu-DOTATATE PET, is part of the diagnostic work-up of patients with neuroendocrine neoplasms (NENs), resulting in high accumulated radiation doses. Scan-related radiation exposure should be minimized in accordance with the as-low-as-reasonably achievable principle, for example, by reducing injected radiotracer activity. Previous investigations found that reducing ⁶⁴Cu-DOTATATE activity to below 50 MBq results in inadequate image quality and lesion detection. We therefore investigated whether image quality and lesion detection of less than 50 MBq of ⁶⁴Cu-DOTATATE PET could be restored using artificial intelligence (AI). Methods: We implemented a parameter-transferred Wasserstein generative adversarial network for patients with NENs on simulated low-dose ⁶⁴Cu-DOTATATE PET images corresponding to 25% (PET_25%), or about 48 MBq, of the injected activity of the reference full dose (PET_100%), or about 191 MBq, to generate denoised PET images (PET_AI). We included 38 patients in the training sets for network optimization. We analyzed PET intensity correlation, peak signal-to-noise ratio (PSNR), structural similarity index (SSIM), and mean-square error (MSE) of PET_AI/PET_100% versus PET_25%/PET_100% Two readers assessed Likert scale-defined image quality (1, very poor; 2, poor; 3, moderate; 4, good; 5, excellent) and identified lesion-suspicious foci on PET_AI and PET_100% in a subset of the patients with no more than 20 lesions per organ (n = 33) to allow comparison of all foci on a 1:1 basis. Detected foci were scored (C₁, definite lesion; C₀, lesion-suspicious focus) and matched with PET_100% as the reference. True-positive (TP), false-positive (FP), and false-negative (FN) lesions were assessed. Results: For PET_AI/PET_100% versus PET_25%/PET_100%, PET intensity correlation had a goodness-of-fit value of 0.94 versus 0.81, PSNR was 58.1 versus 53.0, SSIM was 0.908 versus 0.899, and MSE was 2.6 versus 4.7. Likert scale-defined image quality was rated good or excellent in 33 of 33 and 32 of 33 patients on PET_100% and PET_AI, respectively_. Total number of detected lesions was 118 on PET_100% and 115 on PET_AI Only 78 PET_AI lesions were TP, 40 were FN, and 37 were FP, yielding detection sensitivity (TP/(TP+FN)) and a false discovery rate (FP/(TP+FP)) of 66% (78/118) and 32% (37/115), respectively. In 62% (23/37) of cases, the FP lesion was scored C₁, suggesting a definite lesion. Conclusion: PET_AI improved visual similarity with PET_100% compared with PET_25%, and PET_AI and PET_100% had similar Likert scale-defined image quality. However, lesion detection analysis performed by physicians showed high proportions of FP and FN lesions on PET_AI, highlighting the need for clinical validation of AI algorithms.

项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的新闻（医药）

2024-04-22

·生物谷

司美格鲁肽：可通过改善炎症状态降低ASCVD的发生风险！

2017年，在全球范围内约1.26亿人受心血管动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）影响，其中，中国ASCVD患病率达1612/10万。 2017年，在全球范围内约1.26亿人受心血管动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）影响，其中，中国ASCVD患病率达1612/10万。1990～2019年中国缺血性心脏病及缺血性卒中的死亡率呈明显上升趋势，ASCVD的疾病负担日益沉重，明确ASCVD发病机制及采取相应的应对策略十分重要[1]。动脉粥样硬化（AS）是在动脉壁上形成粥样斑块，造成动脉狭窄。炎症在AS斑块的发生发展中起重要作用。AS的发病机制多样且复杂，研究表明AS的发病学说主要有炎症、脂质浸润、氧化应激、内皮损伤等。炎症已成为连接脂质和AS的桥梁（图1）。图1. 炎症是连接脂质和动脉粥样硬化的桥梁早期，血管内皮损伤、脂质代谢异常、血流动力学损伤是AS主要原因。随着疾病的进展，巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞等炎性细胞和细胞因子参与其中，大量的低密度脂蛋白被修饰成氧化低密度脂蛋白（oxLDL）并在血管内壁积聚，促进斑块的发展。单核细胞分化为巨噬细胞，吞噬oxLDL沉积物并转化为泡沫细胞[2]。晚期，大量炎性细胞因子浸润血管壁，分泌基质金属蛋白酶降解斑块细胞外基质中的胶原纤维，导致斑块破裂、出血、血栓形成。浸润肥大细胞有助于形成促炎环境，免疫和血管内皮细胞释放多种促炎介质，维持和增强局部炎症和AS病变的发展[2]。（一）与AS发展相关的炎症标志物 1.C反应蛋白（CRP） CRP是一种由肝脏产生的蛋白质，主要由白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症介质刺激产生。当组织受损时，炎症反应系统被激活，巨噬细胞在受损组织中积累并释放大量的IL-6和TNF-α，诱导肝脏合成大量的CRP。CRP可导致血管内皮细胞损伤，阻止血管内皮细胞（VECs）修复和增殖。另外，CRP（mCRP）作为不溶性单体，通过激活补体级联参与先天免疫系统以及血管生成和血栓形成[3]。 CRP水平通常可以为AS患者的诊断、治疗和监测提供有用的信息。研究指出，有证据表明CRP与低密度脂蛋白结合并存在于AS斑块中，但不存在于健康的血管壁中。在AS的早期阶段即可检测到CRP，并在疾病进展过程中不断积累。目前，CRP被认为是未来心血管事件的预测因子，能够独立预测普通人群全因死亡和心血管死亡的风险。 2.IL-6 IL-6是一种多效性细胞因子，参与先天和后天免疫系统，调节急性期反应和慢性炎症。通过测定冠心病患者血液样本中IL-6水平发现，冠心病组血液中IL-6水平高于健康组，且与病情越严重程度呈正相关。高脂饮食以及高血压、糖尿病等疾病是导致AS斑块形成的高危因素。研究发现，IL-6基因缺陷可增加上述高危因素诱发AS斑块形成的风险，IL-6可作为预测AS斑块形成的潜在标志物[3]。 3.黏附分子黏附分子是介导细胞－细胞或细胞－细胞外基质接触和黏附的一类蛋白质分子。它们通过介导与相应配体的相互作用，参与细胞识别、激活、信号转导、增殖、分化和转移，还介导组织炎症、免疫反应，参与和调节血栓形成，在AS斑块的形成中起重要作用。与AS相关的黏附分子有选择素家族、免疫球蛋白超家族（IgSF）和整合素家族[3]。（1）选择素家族选择素家族主要有3种类型：内皮选择素（e－选择素）、血小板选择素（p-选择素）和白细胞选择素（I－选择素）。临床研究发现，血小板选择素（p-选择素）表达水平与AS病变及斑块的程度呈正相关。（2）疫球蛋白超家族（IgSF） IgSF有3种类型：即ICAM-1、VCAM-1和血小板内皮细胞黏附分子-1（PECAM-1）。VCAM-1和ICAM-1的高表达促进巨噬细胞增殖，导致大量巨噬细胞在斑块中积聚，从而增加斑块的不稳定性[3]。在AS斑块中，VCAM-1和ICAM-1的高表达促进血管新生，细胞间黏附分子-1表达于AS病变的早期，而VCAM-1可能表达于AS病变的晚期阶段[3]。（3）整合素家族 β1亚家族、β2亚家族和β3亚家族是整合素家族的主要类型。从最早的炎症诱导到晚期纤维化斑块的发生、发展，都可有整合素的参与[3]。 4.基质金属蛋白酶（MMPs） MMPs是由多种细胞分泌的蛋白质，基质金属蛋白酶介导了稳定AS病变向不稳定表型发展的过程。MMP-9和MMP-2是与AS斑块稳定性密切相关的MMP家族成员[3]。 MMP-9与AS斑块发生呈正相关。动物实验结果显示，在AS动物模型中，MMP-9在动脉及外周血管中的表达水平显著升高，且升高水平与AS病变程度呈正相关[3]。 MMP-2是血管重构的独立危险因子，当血管内皮细胞受损时，单核/巨噬细胞和内皮细胞分泌MMP-2促进细胞外基质降解，促进斑块形成后血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移。在AS的早期，MMP-2的活性可降解内皮细胞的基底膜，降低内皮细胞的防御能力，促进低密度脂蛋白（LDL）向内膜转移。小鼠实验结果显示，MMP-2缺乏可减少载脂蛋白e（apoE），促进小鼠AS斑块形成[3]。（二）糖尿病和炎症互相作用共同促进AS的发生发展糖尿病患者高血糖及胰岛素抵抗通过多种途径激活炎症通路，炎性因子可以进一步损伤胰岛β细胞功能，引起胰岛素抵抗的进展，最终共同促进AS的发生发展（图2）。因此，多靶点改善炎症状态对于糖尿病相关的AS治疗十分重要[4]。图2. 糖尿病和炎症互相作用共同促进动脉粥样硬化发生发展（三）降糖界的“新星”——司美格鲁肽 1902年肠促胰素被发现能促进胰岛素分泌，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠促胰素的重要成员之一。GLP-1分泌入血形成活化的GLP-1，能结合并激活胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）经环磷酸腺苷（cAMP）依赖的蛋白激酶A（PKA）信号通路，从而调节胰岛素和胰高血糖素分泌，发挥控制血糖的作用。当血糖水平升高时，GLP-1促进胰岛素分泌的同时会抑制胰高血糖素的分泌，从而帮助降低血糖水平。但是，当血糖水平下降或趋于正常时，GLP-1会减弱甚至中止促进胰岛素分泌的作用。这意味着，即使血糖水平已经降低，GLP-1也不会进一步促使胰岛素分泌，以防止血糖水平过低[5]。司美格鲁肽是一种新型胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）制剂，可与GLP-1R结合发挥与GLP-1相似的降糖效应。其能刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌并减少胰高血糖素分泌、促进胃排空和降低食欲，最终降低2型糖尿病（T2DM）患者糖化血红蛋白（HbA1c）。另外，司美格鲁肽还一定程度上起到降脂、降压、减重及保护心脑血管的作用。对GLP-1RA开展的心血管结局研究（CVOT）等表明，GLP-1RA在治疗T2DM患者时，可以显著降低心血管疾病（CVD）的发生风险和死亡风险，显示出对心血管系统良好的保护作用。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，伴ASCVD或其高危因素的T2DM患者使用GLP-1RA可使心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中复合事件风险显著降低[2]。（四）司美格鲁肽——通过抑制炎性因子的表达降低ASCVD的发生风险 1.司美格鲁肽通过抑制炎症因子来减少炎症反应 T2DM患者常伴有慢性、低度的全身性炎症，可以通过检测循环炎症标志物来确定。高血糖水平和血脂异常与促炎细胞因子的产生有关，这表明T2DM、炎症和AS心血管疾病之间存在机制联系。 Mosenzon等学者对T2DM患者高敏C-反应蛋白（hsCRP）是否与血糖控制和体重变化有关进行了研究。一项事后分析纳入了SUSTAIN和PIONEER两个随机临床试验的患者数据，旨在探讨司美格鲁肽治疗组与对照组在hsCRP水平上的差异[6]。结果显示，与基线相比，使用司美格鲁肽治疗的患者在治疗结束时hsCRP水平有所降低。这种降低的程度与患者基线hsCRP水平有关，即基线hsCRP水平越高，降低的程度越大[6]（表1）。表1. 司美格鲁肽显著降低T2DM患者hs-CRP水平此外，研究还发现改变HbA1c和体重可能是司美格鲁肽对hsCRP水平产生影响的中间因素。这意味着，司美格鲁肽通过改善血糖控制和减轻体重来降低hsCRP水平[6]。总的来说，这项研究结果表明，使用司美格鲁肽治疗T2DM可以降低患者体内hsCRP水平，从而可能对炎症状态和心血管风险产生积极的影响。 2.司美格鲁肽可下调介导AS形成的炎性因子相关基因 Rakipovski等学者为了探究司美格鲁肽对AS的影响以及其作用机制中是否包括炎症途径，使用了ApoE-/-和LDLr-/-小鼠作为AS模型进行了一项观察研究实验[7]。通过给予ApoE-/-和LDLr-/-小鼠不同剂量的司美格鲁肽进行观察，结果显示，在ApoE-/-小鼠中，司美格鲁肽给药后可以显著减少小鼠的动脉斑块形成；在LDLr-/-小鼠中，司美格鲁肽给药后可以显著减少斑块面积[7]。此外，司美格鲁肽给药后还可以降低小鼠的体重[7]。进一步的分析显示，司美格鲁肽的抗动脉斑块形成作用与其降低胆固醇水平无关。在LDLr-/-小鼠中，司美格鲁肽给药后对总胆固醇水平无显著影响，但可以降低甘油三酯水平。在ApoE-/-小鼠中，司美格鲁肽给药后则会略微增加总胆固醇水平[7]。此外，研究人员进行了基因表达分析发现，司美格鲁肽给药后不仅可以影响动脉斑块形成过程中的炎症相关基因，还可以降低血浆中的炎症标志物水平（图3）。在给予小鼠脂多糖（LPS）刺激后，司美格鲁肽能够显著降低血浆中的炎症因子TNF-α和干扰素（IFN）-γ的水平[7]。图3. 司美格鲁肽下调介导动脉粥样硬化形成的炎性因子相关基因这些结果表明司美格鲁肽通过调节炎症途径发挥其对AS的保护作用，为进一步研究司美格鲁肽等GLP-1RA在心血管疾病治疗中的潜在作用提供了重要的依据。 3.司美格鲁肽通过降低巨噬细胞活性来改善炎症 Jensen JK等学者研究了司美格鲁肽在新西兰白兔AS模型中对血管炎症的影响。实验使用了24只雌性SPF新西兰白兔，并对它们进行高胆固醇饮食诱导和腹主动脉去内膜化手术，然后随机分为干预组和安慰剂组，在16周前后进行正电子发射断层扫描和计算机断层扫描（PET/CT）成像检测，使用放射性示踪剂铜-64标记的DOTATATE（[64Cu]Cu-DOTATATE）评估巨噬细胞活性成像，氟-18标记的氟脱氧葡萄糖（[18F]FDG）评估成像细胞代谢。在成像结束后，对兔主动脉进行组织学分析，包括放射自显影和免疫组织化学染色[8]（图4）。图4. 研究设计结果显示，司美格鲁肽治疗组的[64Cu]Cu-DOTATATE摄取较安慰剂组更低，这表明司美格鲁肽可以减少动脉炎症的程度。研究还发现，[64Cu]Cu-DOTATATE和[18F]FDG的摄取与动脉壁的巨噬细胞含量呈正相关，这表明这两种示踪剂的摄取水平可以作为评估动脉炎症程度的指标[8]（图5）。另外，司美格鲁肽治疗组的白兔体重增长速度较安慰剂组慢，但两组之间的空腹血糖水平没有差异[8]。图5. 司美格鲁肽可通过降低巨噬细胞活性来改善炎症总之，这项研究结果表明，司美格鲁肽可以降低动脉炎症的程度，并且动脉炎症的程度与[64Cu]Cu-DOTATATE和[18F]FDG的摄取水平相关[8]。这些发现为进一步研究司美格鲁肽在AS治疗中的潜在作用提供了重要线索。综上所述，司美格鲁肽不仅可以通过降低血糖、调节血脂和减轻体重来帮助T2DM患者，还具有抗炎和降低心肌缺血总负荷的效果。这意味着，对于T2DM合并冠心病的患者，司美格鲁肽可以延缓冠状动脉粥样硬化的进展，从而改善其预后。参考文献: [1]国家心血管病中心.中国心血管健康与疾病报告2021[M].北京:科学出版社.2022. [2]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志，2021，13（4）：315-409. [3]Zhu Y，Xian X，Wang Z，et al.Research Progress on the Relationship between Atherosclerosis and Inflammation[J].Biomolecules，2018，8（3）：80-80. [4]Gerstein HC，Colhoun HM，Dagenais GR，et al.Dula-glutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes(REWIND)：adouble-blind，randomised placebo-con- trolled trial[J].Lancet，2019，394（10193）：121-130. [5]Marso SP，DanielsGH，Brown-FrandsenK，et al.Li-raglutide and Crdiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes[J].N Engl J Med，2016，375（4）：311-322. [6]Ofri M，S. M C，Alessandra R D，et al.Impact of semaglutide on high-sensitivity C-reactive protein: exploratory patient-level analyses of SUSTAIN and PIONEER randomized clinical trials[J].Cardiovascular Diabetology，2022，21（1）：172-172. [7]Rakipovski G，Rolin B，Nøhr J，et al.The GLP-1 Analogs Liraglutide and Semaglutide Reduce Atherosclerosis in ApoE−/−and LDLr−/−Mice by a Mechanism That Includes Inflammatory Pathways[J].JACC：Basic to Translational Science，2018，3（6）：844-857. [8]K J J，Tina B，E C G，et al.Semaglutide reduces vascular inflammation investigated by PET in a rabbit model of advanced atherosclerosis.[J].Atherosclerosis，2022，352：88-95. 作者简介：高超深圳市龙岗区中医院心内科主治医师硕士研究生，主治医师主要从事心血管相关疾病的临床诊治发表SCI及中文核心期刊10余篇主编参编写著作5部，参与省/区级课题2个深圳市中医药学会介入心脏病专业委员会委员深圳市中医药学会心血管专业委员会委员深圳市中西医结合学会心血管介入委员会委员

临床研究

2024-02-20

·恒瑞医药

恒瑞医药医用核素制备领域取得新突破，成功批量制备64Cu

近日，恒瑞医药在医用核素制备领域迎来新的突破，子公司天津恒瑞医药有限公司通过自主立项和技术攻关，实现了氯化铜[ 64 Cu]溶液的自主批量生产、质量稳定可控，标记后药物的小动物PET显像效果良好。恒瑞医药此次突破，为 64 Cu标记诊断用药物的开发奠定基础，也可向行业提供该核素用于此类药物的研发生产。2021年，国家八部委联合发布《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，其中明确指出 64 Cu为应用前景广阔的同位素，加速器制备 64 Cu的关键技术为该规划的重点任务。放射性药物是指含有放射性核素的用于医学诊断或者治疗的一类特殊药品，在诊断和治疗中拥有独特优势及巨大的市场潜力。 64 Cu是一种重要的通过加速器生产的医用同位素，半衰期为12.7h，既可发射β+射线用于PET显像诊断，也可发射β-粒子及俄歇电子用于核素靶向治疗，具有诊疗一体化的潜质，应用前景广阔，目前主要应用于核医学科的PET诊断。目前 64 Cu标记药物64Cu-DOTATATE已获FDA批准上市，用于通过正电子发射断层扫描（PET）在成人中发现生长抑素（Somatostatin，SST）受体阳性的神经内分泌瘤（NETs）。发表于《核医学杂志》（Journal of Nuclear Medicine）上的一项临床研究显示，使用 64 Cu-DOTATATE协助PET成像，在发现NETs方面的灵敏度达到90.9%，特异性达到96.6%[1]。目前，国内尚无 64 Cu相关产品上市。与 18 F（T 1/2 =109.6min）和 68 Ga（T 1/2 = 68 min）等PET核素相比， 64 Cu具有相对较长的半衰期，可进行长时间的显像研究，也便于核素和标记药物更长距离的运输和供给。恒瑞医药核药领域创新表现亮眼。2023年以来，恒瑞医药已有四款核药产品获批临床试验，镥[ 177 Lu]氧奥曲肽注射液为恒瑞医药首个核药产品，与核素诊断药物镓[ 68 Ga]伊索曲肽注射液同为公司在核药领域布局的首对放射性精准诊疗产品，HRS-4357注射液和HRS-9815注射液分别为公司获批临床的首个核素治疗领域创新药及首个放射性诊断类创新药。其中，镥[ 177 Lu]氧奥曲肽注射液、HRS-4357注射液和HRS-9815注射液均已在去年完成首例受试者入组。恒瑞医药全资子公司天津恒瑞成立于2020年，致力于打造肿瘤诊疗一体化核素药物的研发转化平台。公司目前已获国家高新技术企业认证、放射性药品生产许可证、天津市放射性药物创新联合体、天津市核素精准诊疗药物重点实验室、天津核学会常务理事单位等一系列荣誉和认可，并作为天津市加快推进科技成果转化的典型案例登上央视《新闻联播》。作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药近年来持续加码研发，自2011年首款创新药获批上市以来，公司累计研发投入超330亿元，位居全国医药行业前列。公司在连云港、上海、美国和欧洲等地设立14个研发中心，全球研发团队达5000余人，并建立了蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、分子胶、抗体偶联药物（ADC）、双/多特异性抗体等一批国际领先的新技术平台，聚焦抗肿瘤、代谢性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病等多个领域进行创新研发。目前，公司已在国内获批上市16款1类创新药、4款自研2类新药，另有80多个自主创新产品正在临床开发，270多项临床试验在国内外开展，研发成果稳居行业领先地位。

上市批准放射疗法抗体药物偶联物诊断试剂并购

2023-07-29

·生物制品圈

盘点：核药全球研发格局

01 百年核药发展史核药（放射性核素偶联药物，Radionuclide Drug Conjugates, RDC)是指含有放射性核素，可以用于诊断或治疗的特殊药物。核药并不是一个很新的概念，从1902年居里夫人发现镭元素到现在已有100多年的历史，很多早期的放射性药物并没有靶向作用，比如FDA批准用于甲状腺疾病诊断与治疗的131I-碘化钠，目前仍是核医学科主要用的放射性药物。1999年，FDA批准了18F-FDG，现在依然是PET-CT中用作肿瘤诊断的重要放射性显像剂。2013年，随着拜耳研发的镭233药物Xofigo®获批上市，核药正式走进大众视野，在此及之前，核素的使用均是无靶向性。2018年，诺华以39亿美金收购AAA公司的68Ga和177Lu标记的靶向放射性诊疗一体化药物NetSpot®和Lutathera®，并获得FDA批准上市；2022年3月23日，Pluvicto®（177Lu-PSMA-617）获FDA批准，用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性前列腺癌 (mCRPC)成人患者，开启了核素靶向治疗新时代。 02 放射性药物（RDC）2.1 结构组成RDC，有些类似于目前大热的ADC的概念，但RDC是基于同位素的偶联。放射性药物的结构前体可以是抗体、小分子或多肽。放射性药物不仅可以用于肿瘤的预防筛查和早期诊断，还可以用于靶向治疗。用于诊断方面使用的同位素有两种类型，一种是基于正电子，如18F和68Ga，另一种是基于γ射线，如99mTc和125I。在治疗用同位素方面，核医学科使用最多的是131I和177Lu，都是基于beta射线。在欧美alpha粒子十分火爆，其能量是beta射线的100-1000倍，对于肿瘤杀伤的作用十分强。 2.2 RDC诊疗一体化的独特优势放射性药物主要有两种用途，一种是放射性诊断，另一种是放射性治疗，诊疗一体化平台是放射性药物（RDC）发展的大趋势。放射性诊断：放射性药物用于诊断对标的是传统的穿刺及免疫组化的诊断方式，前者具有动态、可重复、无创、全身显像及检测周期短等优点，应用于SPECT/PET-CT检查；放射性治疗：主要是基于物理杀伤作用及“交叉火力效应”，“交叉火力效应”有点类似于ADC的“旁观者效应”，它可以直接或者间接断裂肿瘤的DNA，达到杀伤肿瘤的目的。由于它的杀伤机制跟其他的药物（如单抗、双抗、细胞治疗以及ADC）的机制都是不一样的，所以即便在其他药物无效或者耐药的时候，RDC药物还是可以发挥治疗作用，具有非常好的应用前景。诊疗一体化：放射性药物是真正能够实现诊疗一体化的药物，基于不同的同位素，可以用于诊断和治疗。例如诺华的Pluvicto®这款产品，可以先将诊断性同位素标记在前体上面，然后用PET-CT进行扫描，进而确定病人病灶的位置，以及其目标靶点的表达情况，接下来就可以用治疗性的放射性药物进行治疗。治疗后还可以再次用诊断性同位素标记的放射性药物进行检测，来观察它的疗效，整个治疗的流程是精准且一体化的。 03 RDC：已成为国际研发热点领域2022年，Nat Rev Clin Onco发表的关于整个放射性药物市场份额的预测中，可以看到目前市场分布还是以诊断药物为主，未来大体量的一定是放射性治疗药物。自2018年177Lu批准上市后，放射治疗性药物也在逐步放量，增长的速度越来越快。 2013-2026全球放射性药物市场预测即便在欧美，放射性药物还是非常火爆的，比如2017年，诺华以39亿美金并购法国放射性药物公司Advanced Accelerator Applications（AAAP）；紧接着2018年，诺华以21亿美金并购美国Endocyte公司。在中国，目前RDC发展虽然仍处于较为早期的阶段，但也在持续发热，主要得益于国家对于核药事业的重视。从2021年起，为了解决医用同位素的源头问题，八部门联合发布医用同位素中长期发展规划，国内相关部门在持续布局、积极落实政策。 04 RDC在欧美的研发格局在欧美，除了诺华和拜耳，还有很多的公司在研发放射性药物，主要分为两种类型，一种是传统老牌的放射性药物企业，另一种是新型的创新性放射药物公司。越来越多的公司除了做beta同位素，也做alpha同位素，两种同位素解决不同的问题，比如病人用了beta同位素后，还可以用alpha同位素，下面选取一些有代表性的公司进行介绍。 4.1 大分子放射性药物公司（抗体/大抗体）有些公司利用大分子（大抗体）作为前体进行放射性药物的开发，比如Y-mAbs公司；主要是针对脑胶质瘤研发，虽然其资产131I-omburtamab在去年被FDA质疑其临床数据的可靠性而拒绝获批，但是并不能排除该药物未来在脑胶质瘤中还有更多的进步空间。目前该公司已经全力转向其大分子的放射性预靶向平台SADA，未来值得关注。TELIX是澳洲的一家放射性药物公司，其核心资产是一款针对前列腺癌的68Ga同位素标记的PSMA诊断药物IIIuccix®，去年已在美国上市，2023年第一季度销售额为9750万澳元，财报披露后其股价爆增33%，由此可见资本市场对于这家公司的关注。TELIX公司还有其它的大分子的管线如用于诊断透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的89Zr-DFO-girentuximab，目前已处在临床III期阶段。 Fusion是加拿大的放射性药物公司，早期获得很多融资，核心管线以alpha射线为主，在美股表现一般。它的核心资产也是基于大抗体，目前研发是处于临床一期，临床数据较为平凡，期待后期能有更好的表现。Actinium Pharmaceuticals，虽然公司名字中带alpha粒子225Actinium，但是目前最核心的资产是一款治疗复发或难治性急性髓细胞白血病的药物。传统白血病的治疗选择是使用大剂量的化疗方式，该公司研发了一款131I的抗体进行清髓作用，其临床三期数据表现非常优异，目前已递交了上市申请。 Abdera是一家在今年上半年获得1.5亿美金融资额的放射性药物公司，它的核心平台是用抗体技术调整分子在体内的代谢过程，目前处在临床前阶段。1.5亿美金的融资额也证明了大抗体在RDC药物中的应用是比较有前景的。 4.2 大分子放射性药物公司（小抗体）PRECIRIX是一家比利时的公司，主要是用纳米抗体结合131I同位素进行放射性的治疗，其核心资产是靶向HER2的一款放射性药物，目前处于临床一期。affibody是一家瑞典的老牌放射性药物公司，采用分子量约7个kDA的支架蛋白作为前体结合诊断用同位素，布局了一些诊断相关的产品管线，进度最快的是一款靶向HER2的项目，正处于临床II/III期。 4.3 多肽放射性药物公司除了大抗体和小抗体的公司，很多放射性药物公司还是基于多肽的放射性药物研发。3B Pharmaceuticals是一家德国的放射性药物公司，其核心平台是多肽发现平台，能够筛选到一些优质的多肽，该公司的多条管线以及披露的数据都具有成为未来放射性治疗的重磅炸弹产品的潜力。RayzeBio是一家2020年成立的美国公司，在两年不到的时间共融资4.5亿美金。它的核心资产是采用多肽及alpha离子225Ac展开研发，该公司的第一个产品管线是针对神经内分泌肿瘤，采用诺华的177Lu治疗神经内分泌肿瘤失败后，可以选择225Ac再次进行治疗，其适应症主要是神经内分泌肿瘤和小细胞肺癌。近期该公司披露了一个新的靶点的数据，即177Lu标记多肽针对GPC3靶点的数据，该管线在未来有可能成为重磅的放射性药物。将多肽作为放射性药物的前体十分困难，要求多肽分子量非常小，亲和力要非常高，甚至要达到抗体的亲和力。日本的多肽公司PeptiDream的核心平台综合运用了酶催化技术和mRNA展示技术，对于多肽的筛选更优于3B Pharmaceuticals公司，该平台有400多种非天然氨基酸，通过进一步化学修饰获得与目标靶点高亲和力的环肽。该公司与很多跨国公司签了上百亿美金的合约，主要是用于做PDC，在放射性药物方面与诺华、Rayzebio等公司有很多的合作。 Point biopharma是一家美股上市公司，市值大概10亿美金，主要管线为177Lu标记的针对SSTR和PSMA靶点的多肽药物，目前处于临床3期。177Lu/225Ac针对FAP靶点的产品管线也处在临床阶段。RadioMedix公司的核心管线是针对神经内分泌肿瘤的产品--64Cu同位素，可以用于诊断，理论上而言，其效果比68Ga表现更好。目前由RadioMedix 和 Curium 联合开发的放射性诊断试剂 Detectnet（64Cu-DOTATATE）已经上市。此外，该公司还有一款用于神经内分泌肿瘤的放射性治疗药物--AlphaMedix™ (²¹²Pb-DOTAMTATE)处在临床阶段。此外，Viewpoint公司也有212Pb的资产管线，用于转移性黑色素瘤以及神经内分泌肿瘤的治疗，但其最核心的资产是采用同位素发生器自主生产212Pb。还有另外一家使用212Pb同位素的放射性核素疗法研发公司--ARTBIO，近期也获得了数千万美金的融资。另一个研发新型同位素的公司--Clarity，该公司拥有新型同位素的制备技术，其生产的64Cu可以用来诊断，67Cu可以用来治疗，是很好的同位素配对组合。 4.4 新型放射性公司（新型同位素+新型载体）Plus Therapeutics，该公司主打依托纳米平台的放射性核素疗法，主要是用186铼，发射beta射线，结合小分子平台用纳米包被后用于难治复发性的脑胶质瘤，其临床一期披露的数据效果十分优异。4.5 综合性的同位素研发生产及药物公司Itm是德国一家做同位素及药物的综合性公司，与国内远大公司有密切的合作。它的核心资产也是针对SSTR和PSM靶点的管线，具备177Lu及225Ac同位素的制备技术。 05 部分MNC在核药研发布局5.1 诺华诺华近两年在放射性药物方面有很大的布局，除了已经大卖的神经内分泌肿瘤的Lutathera®和前列腺癌的Pluvicto®，又分别在2021年、2023年获得了开发FAP靶向治疗应用的独家权。FAP是放射性药物的全新靶点，临床价值非常高。此外诺华在放射性前体早期发现中和Bicycle有布局，在放射性药物耐药机制中和Artios也有合作。 5.2 拜耳拜耳公司十分有名的是223镭的管线，已上市的Xofigo是第一个也是目前唯一获批的TAT（靶向α疗法），对于去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者具有疗效。拜耳虽然在放射性药物方面比较知名，但是近期公布的最新管线中停止了很多在研的放射性药物管线，只剩下了2个PSMA的管线。虽然早期动作已经落后于诺华，不甘落后的拜耳近期也和Bicycle有数十亿美金的合作。 06 RDC：在中国的研发格局综合市面上已经披露的公司信息及研发数据，有很多关于中国的放射性药物研发格局的相关概括及报道，这里就不再一一赘述。小结首先，欧美的创新核药火爆，融资金额巨大，新型同位素发展领先，并且放射性疗法手段多，目前靶点相对集中，未来趋势是向新靶点发展。其次，中国核药企业政策利好，中国的放射性药物基础比较差，发展潜力巨大，使得新型核药公司如雨后春笋；然而目前的同位素研究仍是相对集中，主要还是在68Ga和177Lu的研发，新型同位素的研发较少。此外，中国的放射性药物研发仍以追随国际药企为主，靶点同质化较为严重，大多集中在PSMA、SSTR靶点，未来亟待新靶点的出现。部分参考资料：[1] Sartor O, de Bono J, Chi KN, etc. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 16;385(12):1091-1103. doi: 10.1056/NEJMoa2107322. Epub 2021 Jun 23. PMID: 34161051; PMCID: PMC8446332.[2] Llovet JM, Castet F, Heikenwalder M, etc. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Mar;19(3):151-172. doi: 10.1038/s41571-021-00573-2. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34764464.[3] 各大公司官网、公告

抗体药物偶联物放射疗法并购上市批准

100 项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11882	-	L01XX	-

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
神经内分泌肿瘤	美国	RadioMedix, Inc.	2020-09-03

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Somatostatin Receptor-Positive Neuroendocrine Tumor	临床3期	美国	RadioMedix, Inc.	2018-08-23

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03673943 (CTgov)	临床3期	Somatostatin Receptor-Positive Neuroendocrine Tumor	63	64Cu-DOTATATE	範窪膚獵夢願繭夢製觸(遞觸艱網醖憲鹽餘夢餘) = 蓋鹹鬱遞艱範夢繭衊夢遞顧壓鑰鏇鹽餘繭鬱鹹 (範憲獵膚鹽積膚夢獵遞, 鹹餘齋製糧淵築鏇艱鏇 ~ 齋蓋鏇壓窪蓋餘觸廠鏇) 更多	-	2022-12-22
NCT03673943 (Pubmed \| J Nucl Med) 人工标引	临床3期	生长抑素瘤 Somatostatin Receptor-Positive	12	64 Cu-DOTATATE	艱餘夢餘鹹醖鹹衊鏇餘(蓋鑰襯鹽選齋繭襯觸鹽) = 蓋醖製網築糧選遞憲選積艱憲膚製夢壓鏇憲憲 (鑰憲網憲選觸簾窪醖憲 ) 更多	积极	2020-06-01