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Sionna:开发新型
CFTR
靶向小分子药物,向百亿美元“重磅药物”发起挑战
2022-06-12
·
医药魔方
小分子药物
创新药
免疫疗法
信使RNA
基因疗法
创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。根据医药魔方PharmaInvest数据库,过去几年,每年都有数百家致力于各类创新疗法开发的公司在资本的支持下开启新药研发征程,且这种创新驱动的新药研发热潮在未来几年,甚至几十年有明显的延续之势。 医药魔方《创星》栏目,根据PharmaInvest独有的评分系统,筛选最值得关注的一批“创新之星”,从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度,洞悉新锐公司获资本青睐的原因,同时,也将总结同领域的全球竞争概况,辅助国内创新药同行的决策判断。2019年一部名叫《五尺天涯》的电影在美国上映,讲述了一位患有罕见病的女孩在医院治疗过程中,与患有同样病症的男孩相识相知,共同与疾病作斗争的故事。电影中男女主角所患有的疾病即是一种称为“
囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)
”的罕见病。这是一种会影响患者呼吸系统和消化系统的致命性的罕见遗传病,是由于
囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)
的基因突变所导致。当
CFTR
基因突变时,会导致
CFTR
蛋白功能失调,机体内氯化物在细胞内外的转移会受到干扰,从而导致患者各个器官形成稠厚的黏液,影响器官的正常功能。根据囊性纤维化基金会(CFF)的统计数据,目前全球范围内约有7万例
CF
患者,其中美国的患者人数就超过3万例。尽管引起
CF
的突变种类非常多,但在过去的几十年中,
CF
领域的药物研发还是取得了很大的进展,这其中Vertex医药公司占据了非常重要的地位。早在十年前,Vertex就为
CF
患者带来了第一个针对
囊性纤维化
相关基因突变的药物。2012年,
依伐卡托(ivacaftor)
获得美国FDA批准,成为第一个从根本上治疗
CF
的药物,主要针对G551D突变的CF患者;2015年,
Vertex
的另一款
CF
组合药物
Orkambi
(
lumacaftor
/
ivacaftor
)获批,可针对双拷贝F508del突变的CF患者;2018年,
Vertex
开发的第3种对因治疗
CF
疾病的组合药物
Symdeko
(
tezacaftor
/
ivacaftor
)获批,为携带残留功能突变的
CF
患者提供了更多选择;2019年,
CF
患者迎来了里程碑式的一刻,
Vertex
开发的创新疗法
Trikafta
(
elexacaftor
/
tezacaftor
/
ivacaftor
)获FDA批准上市,这是一款具有治疗90%
CF
患者潜力的突破性疗法,可以将
CF
从进行性疾病转变为更易于控制的慢性疾病,并被《Science》杂志评为2019年度十大科学突破。
Trikafta
自上市以来,累计销售额已达到近100亿美元,仅2021年的销售额就达到近60亿美元,可见其市场空间还是非常大的。然而,尽管这些药物已经为多数
CF
患者提供了对因治疗的药物选择,但目前的疗法尚无法完全恢复患者
CFTR
蛋白的正常功能,对于这一未被满足的需求,新兴的治疗思路与技术也层出不穷。2022年4月19日,一家专注于
CFTR
靶向新型小分子药物开发的公司
Sionna Therapeutics
宣布完成了1.11亿美元的B轮融资,该轮融资是由知名风投机构奥博资本领投,RA Capital、
Atlas Venture
等知名机构以及囊性纤维化基金会(CFF)跟投。其中值得一提的是,在针对
CF
的药物开发过程中,
CFF
在其中扮演了非常重要的角色。最初在1989年,CFTR基因也是在
CFF
的资助下被发现并报道,后来
CFF
又支持了多款针对
CF
药物的开发与上市,这次
CFF
的跟投也足以看出基金会对该公司的重视。 来源:SionnaSionna公司成立于2019年,公司着眼于
CF
药物开发的终极目标是使患者CFTR功能完全正常化。由于大多数
CF
患者都携带F508del突变,该突变位于
CFTR
蛋白的NBD1结构域内,会严重破坏
CFTR
的稳定性和功能,并阻止其正常运输到细胞表面。目前的疗法并未完全纠正F508del-
CFTR
和其他类似突变的不稳定性。因此,针对这一目前仍遥不可及的目标,
Sionna
公司积极布局了其专有的技术与产品管线,他们采取的策略是针对NBD1结构域来开发
CF
小分子药物。
CFTR
蛋白的NBD1结构域在
CFTR
向细胞表面的折叠和运输中起到关键作用,NBD1也一直被认为是一个“无法成药”的靶点。
Sionna
公司正在开发的小分子疗法,旨在通过稳定NBD1结构域来恢复CFTR的功能,以实现CFTR功能的完全正常化,这是现有的CF调节剂缺乏的关键机制,也是
Sionna
公司当前最具亮点的一项技术创新。
Sionna
公司管线(来源:
Sionna
)
Sionna
目前正在开发针对NBD1的
CFTR
调节剂以及其他的互补调节剂,公司计划在未来12月内为其第一个NBD1靶向项目
SION-638
和靶向ICL4的项目
SION-109
提交IND申请。临床预测性CF模型已证明Sionna的NBD1靶向小分子与其他互补调节剂结合有可能使F508del-
CFTR
蛋白的功能和稳定性正常化。此轮融资也将帮助
Sionna
将其核心管线进一步推向临床。
Sionna
首席医疗官Charlotte McKee博士(来源:Sionna)
Sionna
的领导团队在CF药物开发方面有着非常丰富的经验,公司的首席医疗官Charlotte McKee博士曾在
Vertex
公司担任CF药物临床开发副总裁,参与了
Vertex
多个CF重磅产品的开发,拥有20多年的临床试验和药物开发经验,因此无疑是
Sionna
公司的中坚力量。资深的领导团队结合突破性的治疗技术,将为
Sionna
公司的产品开发奠定坚实的基础,该公司未来的产品开发进展也非常值得期待 。已上市针对
CF
的
CFTR
靶向药物(来源:医药魔方NextPharma)开发针对
CF
的
CFTR
靶向药物的主要玩家(来源:医药魔方NextPharma)根据医药魔方NextPharma数据库,目前共有7款针对
CF
的
CFTR
靶向药物获批上市,均为
Vertex
公司开发。除此之外,针对
CF
的在研
CFTR
靶向药物大都还处在临床早期阶段。目前国内仅有3家企业布局了
CF
这一疾病领域,其中
仑胜医药
与
优锐医药
的相关产品均为许可引进,目前分别处于I期与Ⅱ期临床阶段,另一家公司为
朗煜医药
,其原研的针对
CF
的药品管线已授权给
Path BioAnalytics
公司,目前处在Ⅱ期临床阶段。当前国内布局
CF
领域的企业为数不多的原因其实也与国内
CF
患者的数量密切相关,由于
CF
的发病率具有种族差异,在白种人中发病率相对较高,而在亚洲人中发病率很低,因此
CF
在国内就成为更为罕见的疾病。对于这部分罕见病患者来说,也需要更多国产新药的开发。除小分子药物之外,目前针对
CF
疾病也出现了很多其他的前沿技术,例如通过递送编码CFTR的mRNA或利用编码核酸酶的mRNA(如CRISPR-Cas9和gRNA)的基因编辑疗法来治疗
CF
等等,也希望这些新兴技术能够为国内的药物开发提供更多新的思路。《创星》系列:Septerna:GPCR药物研发颠覆者,诺奖得主的下一程Ceptur Therapeutics:U1衔接子技术新锐,主攻新一代RNA靶向疗法Kelonia Therapeutics:新一代LVV技术加持,让体内CAR-T走进现实参考资料:[1] https://www.sionnatx.com[2]https://www.prnewswire.com/news-releases/sionna-therapeutics-launches-with-111-million-series-b-financing-to-advance-pipeline-of-novel-small-molecules-with-the-potential-to-fully-restore-cftr-function-in-cystic-fibrosis-301527741.html[3] https://www.cff.org[4] Zhang T, Tian X, Xu KF. Cystic fibrosis: a rare disease emerging in China. Sci China Life Sci. 2020 Jul;63(7):1082-1084. doi: 10.1007/s11427-020-1620-x. Epub 2020 Feb 20. PMID: 32103413.[5]https://vis-sciencemag-org.libproxy1.nus.edu.sg/breakthrough2019/finalists/#Darkness-made-visible大礼包100个新靶点(后台回复靶点,获取相关Excel)2022 AACR资料包(后台回复AACR,获取资料合集)2022 ASCO资料包(后台回复ASCO,获取值得收藏的20份PPT)
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机构
Vertex, Inc.
Sionna Therapeutics, Inc.
上海仑胜医药科技有限公司
[+5]
适应症
囊性纤维化
靶点
CFTR
CFTR
HCFC1
药物
艾伐卡托
依伐卡托/芦马卡托
芦马卡托
[+6]
标准版
¥
16800
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