罕见病市场再掀并购潮！与罗氏、安进、吉利德等绯闻不断，继Acceleron之后，下一个被围猎的会是Biomarin吗？
2021-10-05
并购基因疗法孤儿药合作
9月27日，华尔街日报的一纸消息，让酝酿已久的Acceleron收购案浮出水面。
默沙东最终击败了包括百时美施贵宝在内的一众潜在买家，即将完成交易入主手握明星在研药Sotatercept的Acceleron，而这笔高达110亿美元的天价收购案，不仅创下了默沙东自先收购灵葆雅以来的交易记录，更在愈演愈热的罕见病市场抛下了一颗重磅炸弹。
其中，明星药企Biomarin/拜马林就是十大热门标的之一。
01 罕见病“小钢炮”
作为一家专注罕见病的药企，1997年，拜马林诞生于美国加州，至今已有24年的研发历史。
此外，拜马林还手握多条潜力管线，比如，血友病的基因疗法Valoctocogene Roxaparvovec、儿童软骨发育不全症药物Vosoritide，甚至有券商曾如此评价，拜马林是罕见市场中，管线布局最深远、最成熟的药企。这种出色的研发能力，使其经常被许多小型药企视作行业标杆。
反映到财务上是拜马林的收入，从1999年上市初期的927万美元一路攀升至2020年的18.6亿美元，过去21年间，年复合增长率高达28.7%。其中，除了自身的内生增长，并购也是助推因素之一，2009年，其以1500万美元预付款收购Huxley，此后，并购步伐开始加速。
至今，拜马林已累计完成了8次产业并购。
其中，最重大的一次收购案发生在2014年，拜马林以8.4亿美元的对价，收购了荷兰药物研发公司Prosensa，后者拥有外显子跳跃药物Drisapersen，正式这款针对杜氏肌肉不良症的新药，最终戏剧化的失败让拜马林声名远扬。
对于一家中小型药企来说，一款重磅药物的研发失败，通常都是致命打击，轻则是被兼并的风险，重则或许就是关门大吉，由于过往良好的研发节奏，Drisapersen的研发失败，并未伤及拜马林的根本，不过，股价却断崖式下跌，在结束16年的长牛后，自此进入盘整期。
经此一役，拜马林放缓了并购步伐，回归稳定的内生增长，2020年，拜马林结束了多年的亏损，实现了8亿美元的扣非净利润。不过，纵观拜马林的发展，其根本问题在于，始终并未产生一款真正意义上的大药，以至于有评论认为，拜马林不过是有一堆小本生意的小卖部。
这种言论可能有失偏颇，毕竟，抛开屡屡入选福布斯全球十大创新公司排行榜的实力，拜马林本身处在一个巨大的蓝海中，沙利文预计，全球罕见病药物市场规模将从2020年的1351亿美元增至2030年的3833亿美元，只要具备核心研发能力，重磅炸弹或许只是时间问题。
从整个生态来看，相较于拥挤的慢病市场，长期遇冷的罕见病领域，其实需要更多的拜马林。
02 神奇的基金会
1991年，美国德州东北部一个叫卡罗尔顿的小镇上，一种罕见病让年轻的马克•丹顿警官原本幸福的家庭几乎濒临破灭。这一年，他刚刚3岁的儿子莱恩被确诊患有黏多糖贮积症I型（MPS I）。
这种总体发病率并不低的遗传代谢性疾病，大约每7000人中就会出现一例，由于缺乏酶来降解体内的黏多糖，小莱恩很快就出现了内脏肿大、肢体僵硬畸形、行动不便等种种典型症状。更加令人马克一家绝望的是，当时，市面上确认的溶酶体贮积症多达50余种，不同分型的症状差异非常大，很少有药企愿意去开发对应的药物，患上这种疾病的孩子一般只能活到10～12岁。
在痛苦与绝望之余，马克决定孤注一掷，成立一家私人基金会专门扶持相关研究。为此，他挨家挨户进行游说和募捐，建立了以莱恩名字命名的基金会，并在一场交流会上偶然嗅到了一丝希望。
第二年，这款药物就获得了FDA批准，顺利进入临床试验阶段，包括莱恩在内的10个孩子，在洛杉矶参加了这次试验。当时，莱恩已经10岁了，这几乎就是决定他是否能活下去的最后机会。
这个故事的结局是，莱恩最终经过多年的治疗，顺利地存活至今，但同期参与临床试验的另外9个孩子，却都没有这般幸运。故事的另一面是，
从这款被命名为Aldurazyme的药物开始，拜马林从未停止在MPS领域的研发步伐，至今，这家公司已经推出了3款不同的药物。
2014年，拜马林第3款同类药物Vimzim首次获批上市，主治黏多糖贮积症IVA（MPS IVA）。在此之前，这款药物已获得了在法国的临时使用权，随着这款药物在美国正式获批，全球化速度逐渐加快，至今，其已在中国、欧洲、加拿大、澳大利亚、巴西、日本等地顺利上市。
此外，拜马林还有一款针对黏多糖贮积症IIIB（MPS IIIB）的新药正在研发过程中，2018年，拜马林在World Symposium大会上介绍了其在1/2期临床试验阶段的数据，这款药物目前已经接近临床末期。截至2020年，拜马林在MPS药物上的销售收入占比已经达到26.8%。
过去24年，除了MPS领域，拜马林沿着酶替代疗法，逐渐拓展罕见病边界，已经扩展到苯丙酮尿症（PKU）、Batten病等多个治疗领域，随着基因治疗的技术崛起，拜马林由此切入血友病、儿童软骨发育不良等治疗领域，形成了如今拜马林的五大主要疾病治疗板块。
03 罕见病与基因疗法
作为一家极其低调的生物技术公司，拜马林很少公开谈论其在药物研发领域的创新逻辑。事实上，正如其在1999年的上市招股书中所描述的那样，拜马林共有5条核心策略：
1.专注于成熟、低风险的生物候选药；2.瞄准可以快速开发和上市的药物；3.聚焦明确的利基市场；4.针对目标市场建立直销和营销渠道；5.持续打磨酶替代疗法的专业知识和手段。
对比过往二十多年的发展，拜马林的策略其实鲜有变化。不过，即便是拥有明确的战略路径，孤儿药的研发仍然困难重重。面对研发难度大、目标市场小、获利能力差等罕见病特质，联合开发便成了药企间的一种风险分担机制，尤其是早期阶段，在这方面，拜马林也并不例外。
从1998年与健赞成立合资公司共同开发首款药物Aldurazyme以来，拜马林先后与安进、默克、第一三共等大型药企合作，不过，2010年之后，拜马林逐渐走向独立研发，不仅如此，随着综合实力的提升，拜马林还相继回购了早期授权或分发出去的孤儿药开发权限、
作为一种精准治疗手段，基因治疗与罕见病的结合拥有天然优势，全球将近7000中罕见病中，80%左右的均为遗传病。拜马林在基因治疗领域的主打产品是Valoctocogene Roxaparvovec，这款2014年开始研发的药物是全球首个进入监管审查的血友病基因疗法。
这种基于腺相关病毒AAV的基因疗法，其创新之处在于，拜马林正在研发的病毒衣壳，很可能会降低第一次给药时的免疫反应，从而允许后期再次给药，这可以部分解决一直以来针对基因疗法应答下降的问题，并且，拜马林还在试图研究个体特征如何影响转基因的命运。
2019年9月，拜马林提交了一项针对PKU的新型基因疗法临床试验。这款试图通过将正确的PAH基因拷贝并递送到肝细胞，使得PKU患者血液中苯丙氨酸浓度正常化的新型疗法，经历了整整3年的临床试验，最终在今年9月由于存在AAV整合致癌风险被FDA叫停。
“如果研发成功，对我们来说将是一个重要的突破，肥厚型心肌病的发病率很高，其中，60%的病例是遗传性的。如果我们能顺利进行心脏递送，其他遗传性疾病也有望借此得到治疗。”
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来源: 10亿美元分子
靶点
-药物
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