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赛诺菲
新药
CD40L
单抗Frexalimab获批中国临床,
CD40
自免
肿瘤
“两手抓”
2024-05-01
·
交易
·
CPHI制药在线
临床2期
临床3期
免疫疗法
关注并星标CPHI制药在线4月17日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示,
赛诺菲(Sanofi)
1类新药
frexalimab注射液
获得两项临床试验默示许可,分别拟开发治疗成人
复发型多发性硬化(RMS)
、成人
非复发性继发进展型多发性硬化(nrSPMS)
。 Frexalimab(SAR441344)是一种新型
CD40L
靶向单克隆抗体,被认为能够阻断适应性(T和B细胞)和先天性(巨噬细胞和树突状细胞)免疫细胞活化和功能所必需的共刺激
CD40
/
CD40L
细胞通路,而无需进行淋巴细胞清除。
Frexalimab
用以治疗MS为期12周的2期试验结果之前已发表在《新英格兰医学杂志》上。 近日,
赛诺菲(Sanofi)
公布了
frexalimab
用于治疗
多发性硬化(MS)
患者的2期试验近一年的治疗结果。试验48周时的分析数据显示,接受
frexalimab
治疗患者的疾病活动度持续降低,并展现良好的耐受性。
赛诺菲
已启动
frexalimab
治疗复发性MS和非复发性继发进展性MS的3期临床试验。除
多发性硬化症
外,
Frexalimab
还正进行针对
1型糖尿病
的临床试验
CD40
:
肿瘤
和自免疾病“双重希望”
CD40
是
肿瘤坏死因子受体(TNFR)
家族成员,是一种45-50kDa I型跨膜蛋白,在抗原呈递细胞(APC),如B细胞、树突状细胞(DC)、单核细胞以及许多非免疫细胞和各种类型的癌细胞(
B细胞淋巴瘤
、
膀胱癌
、
卵巢癌
等)中表达。
CD40
是连接先天免疫和适应性免疫的免疫细胞通讯的关键介质。
CD40L
是
CD40
的天然三聚体配体,为一种39kDa的II型跨膜蛋白,其在多种细胞类型上表达。
CD40L
的表达通常是可诱导的,并局限于造血系统的细胞(如血小板、粒细胞、活化T细胞、活化B细胞和活化自然杀伤细胞)和部分
肿瘤
细胞等。
CD40
-
CD40L
是一对共刺激分子,在细胞表面相互作用后,
CD40
胞内结构域募集TNFR相关因子(TRAF)促进细胞内信号传导,从而激活不同的信号通路,参与机体免疫反应,已被鉴定可调节广泛的细胞反应,包括增殖、分化和细胞死亡。 随着
CD40
-
CD40L
通路机制的逐步清晰,针对该靶点的转化研究也越来越热门。目前针对
CD40
的药物研发可以分为激活(激动剂)或抑制(拮抗剂),以分别应对需要增强免疫活性的
癌症
环境及需要抑制免疫系统的
自身免疫疾病
环境。
CD40
/
CD40L
信号传导对免疫细胞和癌细胞的影响 图片来源:
ACROBiosystems
官方
CD40
激动剂与
拮抗剂
研发情况 目前,全球范围内的
CD40
药物开发已进入热潮,研究领域涵盖了单抗、非抗体类融合蛋白、抗体类融合蛋白等多种类型。针对
CD40
的药物研发可以分为激活(激动剂)或抑制(拮抗剂),其中激动剂针对的是
肿瘤
领域,拮抗剂则被探索用于治疗
自身免疫病
或
B细胞淋巴瘤
等。 尤其是
CD40
激动剂因为其作用明确,是目前各大药企布局最多的。它可以通过作用于先天性免疫反应过程中的DC细胞等,继而激活后续免疫反应,杀伤
肿瘤
;也可以通过细胞毒性作用(ADCC),对部分高表达
CD40
抗原的
肿瘤
细胞发挥直接杀伤作用。然而
CD40
的广泛表达导致的剂量限制性副反应,如
细胞因子释放综合征(CRS)
和肝毒性等严重的限制了
CD40
抗体的疗效。这一问题也就导致了
CD40
激动剂的研发难度大幅增加。 目前进入临床阶段
CD40
激动剂详情: 图片来源:药研网
Mitazalimab
是
Alligator Bioscience
研发的靶向
CD40
的激动型IgG1抗体,其主要通过与BTAMs(
肿瘤
相关的巨噬细胞)表面的
CD40
结合,从而激活DCs细胞并启动
癌症
免疫,进一步导致
肿瘤
特异性T细胞的启动和激活。临床前数据表明,该药与化疗有效协同,通过减少免疫抑制性M2巨噬细胞和改善瘤内T细胞反应,诱导了临床前
肿瘤
模型的长期生存,另外,该药与
PD-1
疗法或者疫苗疗法在临床前也展现了良好的疗效。2023年5月,
Mitazalimab
获得了美国食品和药物管理局的孤儿药认定,可作为
胰腺癌
患者的潜在治疗选择。近日,
Alligator Bioscience
宣布
Mitazalimab
联合标准化疗mFOLFIRINOX在一线治疗
转移性胰腺癌
的Ⅱ期临床中达到了首要终点并且能够使患者在临床中获得相关生存获益。从目前临床数据来看
Mitazalimab
联合mFOLFIRINOX的ORR为40.4%(未被证实的ORR高达50.9%),疾病控制率DCR为79%,mOS为14.3个月。 Sotigalimab(APX005M)是一款靶向
CD40
的人源化抗体,与抗原呈递细胞(即树突细胞,单核细胞和B细胞)上的
CD40
结合,会引发多方面的免疫反应,从而使免疫系统的多种成分(例如T细胞,巨噬细胞)产生协同作用,进而攻击
肿瘤
,具有同类最 佳的潜力。
Sotigalimab
以作为单药疗法或与其它免疫疗法联用治疗
肿瘤
,在多项2期临床试验中,针对不同类型的
实体瘤
展开治疗,包括
胰腺癌
,
胃食管连接部腺癌
,
黑色素瘤
,
非小细胞肺癌
和
肉瘤
等。
Sotigalimab
联合
纳武利尤单抗
在抗
PD-(L)1难治性黑色素瘤
患者中,15.2%的患者达到部分缓解 (PR),30.3%的患者实现病情稳定(SD) 长达14个月以上;
Sotigalimab
联合
多柔比星
在
晚期软组织肉瘤 (STS)
STS
) 患者中,同样表现出持久的治疗反应和令人鼓舞的耐受性。 国内药企方面,
百奥赛图
是
CD40
赛道的头号玩家,布局了
CD40
激动剂抗体、
CD40
抑制剂抗体、
PD-1
/
CD40
双抗等,并积极推进多项联合治疗的临床开发。
百奥赛图
的
CD40
激动剂YH003国内进展最快,目前,
YH003
正在开展II期国际多中心临床试验(MRCT),适应症为
不可切除/转移性胰腺导管腺癌(PDAC)
和
不可切除/转移性黑色素瘤
。 在
CD40
抑制剂抗体方面,研发热情远低于
CD40
激动剂,曾经一直是药企无人问津的地带。不过近期
优时比
、
赛诺菲
、
安斯泰来
等多个药企开始探索
CD40
抑制剂在
系统性红斑狼疮
、
多发性硬化
、移植、
类风湿性关节炎
、
克罗恩病
、
银屑病
等多项自免适应症上的研发,进展迅速。尤其值得关注的是由
优时比
与
渤健
联合开发的
Dapirolizumab pegol
和
赛诺菲
与
ImmuNext
合作开发的
Frexalimab
。这两款药物均已进入了全球范围内的3期临床研究阶段。 目前进入临床阶段
CD40
拮抗剂详情: 图片来源:药研网
优时比
/
Biogen
布局的 Dapirolizumab Pegol 单抗,是一款研究性抗
CD40 Ligand单克
CD40
Ligand单克隆抗体的聚乙二醇化Fab片段,正在开展针对
系统性红斑狼疮
的 3 项 III 期临床,在
SLE
的早期临床试验中显示出了良好的疗效。目前,该分子在中国也已获批临床。 然而,
CD40 Ligand
CD40
Ligand作为治疗
自身免疫性疾病
的靶点之一,在早期的研究中遇到了安全问题,导致多项研究终止。例如,
渤健
开发的Ruplizumab (BG9588)由于其在2期
狼疮肾炎
临床试验出现安全问题,增加了血栓事件,其临床开发不得不停止。同样,Toralizumab(IDEC-131)在
SLE
患者中未能达到预期的疗效,并在其他研究中增加了血栓事件,也导致了其临床开发的终止。
诺华
的
CD40
Ligand单抗Iscalimab于2021年未能证明在预防肾移植受者器官排斥方面优于
他克莫司
而被终止试验。 结语 鉴于
CD40
在免疫系统中的重要角色,针对该靶点的抗体有很大的临床应用潜力。近年来,
CD40
激动剂抗体在
肿瘤
领域,
CD40
抑制剂抗体在自免领域,不断有新的进展,相信未来几年将会迎来首 款药物。期待
CD40
/
CD40L
靶点药物在更多领域产生令人鼓舞的临床数据,提高治疗效果,并拓宽更多患者的治疗选择。 参考来源 1.The Role of Soluble
CD40L
Ligand in Human Carcinogenesis. Anticancer Research,2018, 38: 3199-3201 2.T Cell Cosignaling Molecules in Transplantation. Immunity, 2016, 44:1020-1033. 3.argeting co-stimulatory pathways: transplantation and autoimmunity. Nature, 2014, 10: 14-24.【智药研习社近期线下课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
赛诺菲(中国)投资有限公司
北京百普赛斯生物科技股份有限公司
Alligator Bioscience AB
[+6]
适应症
肿瘤
多发性硬化症
继发进展型多发性硬化
[+20]
靶点
CD40L
CD40
TNFR
[+2]
药物
Frexalimab
KOR拮抗剂(Calibr-Skaggs)
米佐利单抗
[+8]
标准版
¥
16800
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