YH-003

5月8日，NMPA药品审评中心（CDE）官网显示，和铂医药（上海）有限责任公司（和铂医药）研制的HBM9027注射液IND申请获得CDE受理。 HBM9027是一款PD-L1/CD40双特异性抗体，由和铂医药专有的HBICE®双特异性技术平台和Harbor Mice®平台开发，能够激活依赖PD-L1交联的CD40。这一产品的开发将和铂HBICE®平台打造的免疫细胞衔接器双抗扩展到了DC细胞和髓系细胞领域。 今年1月，HBM9027获得美国食品药品监管局（FDA）的IND许可，该试验为一项评估HBM9027在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期研究。 CD40是一种免疫共刺激分子，是激活抗原呈递细胞和其他先天免疫细胞的关键。目前针对CD40的开发主要可以分为激动和抑制。其中激动主要针对肿瘤领域，抑制则针对自免领域。然而激活CD40存在较大的疗效和毒性平衡问题，CD40激动剂普遍存在疗效不佳的问题，包括强生、罗氏、诺华、渤健、罗氏、百时美施贵宝、安斯泰来等跨国药企都曾折戟于此。 虽然遭遇过许多失败，但凭借着明确的作用机制，人们也寄希望于创新的分子设计，联合用药等方式尝试各种办法攻克CD40激动剂，特别是国内创新药企。 除了和铂医药外，国内还有恒瑞医药（SHR-1704【CD40】）、礼进生物（LVGN7409 【CD40】，LVGN5596 【B7H3/CD40】）、百奥赛图（YH003【CD40】，YH008【PD-1/CD40】）、博奥信（BSI-038【CD40】）、天广实（MIL97【CD40】，MBS307【CD40/PD-L1两个不竞争差异表位】）等企业布局CD40。 参考来源：1. CDE 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

关注并星标CPHI制药在线4月17日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，赛诺菲（Sanofi）1类新药frexalimab注射液获得两项临床试验默示许可，分别拟开发治疗成人复发型多发性硬化（RMS）、成人非复发性继发进展型多发性硬化（nrSPMS）。       Frexalimab（SAR441344）是一种新型CD40L靶向单克隆抗体，被认为能够阻断适应性（T和B细胞）和先天性（巨噬细胞和树突状细胞）免疫细胞活化和功能所必需的共刺激CD40/CD40L细胞通路，而无需进行淋巴细胞清除。Frexalimab用以治疗MS为期12周的2期试验结果之前已发表在《新英格兰医学杂志》上。       近日，赛诺菲（Sanofi）公布了frexalimab用于治疗多发性硬化（MS）患者的2期试验近一年的治疗结果。试验48周时的分析数据显示，接受frexalimab治疗患者的疾病活动度持续降低，并展现良好的耐受性。赛诺菲已启动frexalimab治疗复发性MS和非复发性继发进展性MS的3期临床试验。除多发性硬化症外，Frexalimab还正进行针对1型糖尿病的临床试验       CD40：肿瘤和自免疾病“双重希望”       CD40是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员，是一种45-50kDa I型跨膜蛋白，在抗原呈递细胞(APC)，如B细胞、树突状细胞(DC)、单核细胞以及许多非免疫细胞和各种类型的癌细胞（B细胞淋巴瘤、膀胱癌、卵巢癌等）中表达。CD40是连接先天免疫和适应性免疫的免疫细胞通讯的关键介质。       CD40L是CD40的天然三聚体配体，为一种39kDa的II型跨膜蛋白，其在多种细胞类型上表达。CD40L的表达通常是可诱导的，并局限于造血系统的细胞（如血小板、粒细胞、活化T细胞、活化B细胞和活化自然杀伤细胞）和部分肿瘤细胞等。       CD40-CD40L是一对共刺激分子，在细胞表面相互作用后，CD40胞内结构域募集TNFR相关因子(TRAF)促进细胞内信号传导，从而激活不同的信号通路，参与机体免疫反应，已被鉴定可调节广泛的细胞反应，包括增殖、分化和细胞死亡。       随着CD40-CD40L通路机制的逐步清晰，针对该靶点的转化研究也越来越热门。目前针对CD40的药物研发可以分为激活（激动剂）或抑制（拮抗剂），以分别应对需要增强免疫活性的癌症环境及需要抑制免疫系统的自身免疫疾病环境。       CD40/CD40L信号传导对免疫细胞和癌细胞的影响       图片来源：ACROBiosystems官方       CD40激动剂与拮抗剂研发情况       目前，全球范围内的CD40药物开发已进入热潮，研究领域涵盖了单抗、非抗体类融合蛋白、抗体类融合蛋白等多种类型。针对CD40的药物研发可以分为激活（激动剂）或抑制（拮抗剂），其中激动剂针对的是肿瘤领域，拮抗剂则被探索用于治疗自身免疫病或B细胞淋巴瘤等。       尤其是CD40激动剂因为其作用明确，是目前各大药企布局最多的。它可以通过作用于先天性免疫反应过程中的DC细胞等，继而激活后续免疫反应，杀伤肿瘤；也可以通过细胞毒性作用（ADCC），对部分高表达CD40抗原的肿瘤细胞发挥直接杀伤作用。然而CD40的广泛表达导致的剂量限制性副反应，如细胞因子释放综合征(CRS)和肝毒性等严重的限制了CD40抗体的疗效。这一问题也就导致了CD40激动剂的研发难度大幅增加。       目前进入临床阶段CD40激动剂详情：       图片来源：药研网       Mitazalimab是Alligator Bioscience研发的靶向CD40的激动型IgG1抗体，其主要通过与BTAMs(肿瘤相关的巨噬细胞)表面的CD40结合，从而激活DCs细胞并启动癌症免疫，进一步导致肿瘤特异性T细胞的启动和激活。临床前数据表明，该药与化疗有效协同，通过减少免疫抑制性M2巨噬细胞和改善瘤内T细胞反应，诱导了临床前肿瘤模型的长期生存，另外，该药与PD-1疗法或者疫苗疗法在临床前也展现了良好的疗效。2023年5月，Mitazalimab获得了美国食品和药物管理局的孤儿药认定，可作为胰腺癌患者的潜在治疗选择。近日，Alligator Bioscience宣布Mitazalimab联合标准化疗mFOLFIRINOX在一线治疗转移性胰腺癌的Ⅱ期临床中达到了首要终点并且能够使患者在临床中获得相关生存获益。从目前临床数据来看Mitazalimab联合mFOLFIRINOX的ORR为40.4%（未被证实的ORR高达50.9%），疾病控制率DCR为79%，mOS为14.3个月。       Sotigalimab（APX005M）是一款靶向CD40的人源化抗体，与抗原呈递细胞（即树突细胞，单核细胞和B细胞）上的CD40结合，会引发多方面的免疫反应，从而使免疫系统的多种成分（例如T细胞，巨噬细胞）产生协同作用，进而攻击肿瘤，具有同类最 佳的潜力。Sotigalimab 以作为单药疗法或与其它免疫疗法联用治疗肿瘤，在多项2期临床试验中，针对不同类型的实体瘤展开治疗，包括胰腺癌，胃食管连接部腺癌，黑色素瘤，非小细胞肺癌和肉瘤等。Sotigalimab联合纳武利尤单抗在抗PD-(L)1难治性黑色素瘤患者中，15.2%的患者达到部分缓解 (PR)，30.3%的患者实现病情稳定(SD) 长达14个月以上；Sotigalimab联合多柔比星在晚期软组织肉瘤 (STS) 患者中，同样表现出持久的治疗反应和令人鼓舞的耐受性。       国内药企方面，百奥赛图是CD40赛道的头号玩家，布局了CD40激动剂抗体、CD40抑制剂抗体、PD-1/CD40双抗等，并积极推进多项联合治疗的临床开发。百奥赛图的CD40激动剂YH003国内进展最快，目前，YH003正在开展II期国际多中心临床试验（MRCT），适应症为不可切除/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）和不可切除/转移性黑色素瘤。       在CD40抑制剂抗体方面，研发热情远低于CD40激动剂，曾经一直是药企无人问津的地带。不过近期优时比、赛诺菲、安斯泰来等多个药企开始探索CD40抑制剂在系统性红斑狼疮、多发性硬化、移植、类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病等多项自免适应症上的研发，进展迅速。尤其值得关注的是由优时比与渤健联合开发的Dapirolizumab pegol和赛诺菲与ImmuNext合作开发的Frexalimab。这两款药物均已进入了全球范围内的3期临床研究阶段。       目前进入临床阶段CD40拮抗剂详情：       图片来源:药研网       优时比/Biogen 布局的 Dapirolizumab Pegol 单抗，是一款研究性抗CD40 Ligand单克隆抗体的聚乙二醇化Fab片段，正在开展针对系统性红斑狼疮的 3 项 III 期临床，在SLE的早期临床试验中显示出了良好的疗效。目前，该分子在中国也已获批临床。       然而，CD40 Ligand作为治疗自身免疫性疾病的靶点之一，在早期的研究中遇到了安全问题，导致多项研究终止。例如，渤健开发的Ruplizumab (BG9588)由于其在2期狼疮肾炎临床试验出现安全问题，增加了血栓事件，其临床开发不得不停止。同样，Toralizumab(IDEC-131)在SLE患者中未能达到预期的疗效，并在其他研究中增加了血栓事件，也导致了其临床开发的终止。诺华的CD40 Ligand单抗Iscalimab于2021年未能证明在预防肾移植受者器官排斥方面优于他克莫司而被终止试验。       结语       鉴于CD40在免疫系统中的重要角色，针对该靶点的抗体有很大的临床应用潜力。近年来，CD40激动剂抗体在肿瘤领域，CD40抑制剂抗体在自免领域，不断有新的进展，相信未来几年将会迎来首 款药物。期待CD40/CD40L靶点药物在更多领域产生令人鼓舞的临床数据，提高治疗效果，并拓宽更多患者的治疗选择。       参考来源       1.The Role of Soluble CD40L Ligand in Human Carcinogenesis. Anticancer Research,2018, 38: 3199-3201   2.T Cell Cosignaling Molecules in Transplantation. Immunity, 2016, 44:1020-1033.       3.argeting co-stimulatory pathways: transplantation and autoimmunity. Nature, 2014, 10: 14-24.【智药研习社近期线下课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~