人用狂犬病疫苗竞争加剧：成大生物艰难守擂，康华生物喜提劲敌

2024-05-20

疫苗信使RNA

关键词狂犬病；艾美疫苗；成大生物；研究进展近日，河南新野一三岁儿童被狗咬伤注射4剂狂犬疫苗后仍因狂犬病发展死亡的事件在网上传的沸沸扬扬，这也引发了民众对狂犬疫苗质量的质疑。1PART ONE关于狂犬病狂犬病是狂犬病病毒感染引起的以中枢神经系统症状为主的一种动物源性传染病，临床表现为特有的恐水、怕风、咽肌痉挛、进行性瘫痪等，一旦出现症状，病死率接近100%。据WHO统计，全球超150个国家和地区存在狂犬病流行，全球每年约有5.9万人因狂犬病死亡。狂犬病毒（RABV）属于弹状病毒科狂犬病毒属，是单股负链RNA病毒，基因组编码5种蛋白，即糖蛋白、核蛋白、基质蛋白、磷蛋白和RNA聚合酶。RABV主要有核蛋白和糖蛋白两种抗原，其中核蛋白刺激机体后不能产生保护性抗体，但能参与特异抗原识别和免疫记忆。糖蛋白能够刺激机体产生细胞免疫应答和有保护作用的中和抗体，是疫苗发挥作用的主要成分。而且，糖蛋白能与乙酰胆碱等病毒受体结合，这也决定了RABV的嗜神经性。狂犬病主要通过携带狂犬病毒（RABV）的动物咬伤或抓伤宿主传播。RABV具有嗜神经性，病毒在伤口处复制并进入肌神经节最终到达中枢神经系统，潜伏期从数天到几年不等。2PART TWO人用狂犬病疫苗发展历程接种狂犬病疫苗是目前预防狂犬病最主要的手段。而人用狂犬病疫苗最早要追溯到1882年，法国科学家路易巴斯德首次成功发明了第一种可预防人类狂犬病的疫苗，这种疫苗来源于感染狂犬病病毒的兔中枢神经组织，所使用的RABV使用干燥的方法灭活。之后人用狂犬病疫苗经历了早期的动物神经组织疫苗、禽胚疫苗、细胞培养的粗制疫苗，发展到目前技术日趋完善的原代地鼠肾细胞、鸡胚细胞、人二倍体细胞和Vero细胞培养的纯化疫苗。其中早期的神经组织疫苗免疫效果不佳，且疫苗接种后局部和全身反应严重，由于疫苗中含有动物脑组织的髓磷脂成分，接种后可能引起神经性麻痹反应，1984年WHO建议停止生产和使用神经组织疫苗。禽胚疫苗采用鸡胚或者鸭胚作为生产媒介，较神经组织疫苗更安全，但使用含胚胎的禽蛋存在许多限制，如供应不足、产量不一致、耗时长、制造成本高以及对禽蛋成分过敏的潜在可能性等。目前，现代纯化鸭胚疫苗（DEV）的生产，包括将RABV的Pitman-Moore （PM）毒株接种于鸭胚中，在温和的条件下（无任何机械力）从受感染胚胎的脑中提取RABV，以避免释放可造成纯化障碍和诱发不良反应的可溶性禽抗原。当前纯化鸭胚疫苗还在亚洲、非洲和南美洲一些国家使用。细胞培养疫苗是WHO推荐使用的主要人用狂犬病疫苗，分为原代细胞培养疫苗和传代细胞培养疫苗。与神经组织疫苗相比，基于细胞培养的狂犬病疫苗具有良好的安全性和有效性，而且给药剂次大大减少，副作用最小化，细胞培养正成为生产许多病毒疫苗的首选系统。目前，生产人用狂犬病疫苗的细胞包括原代细胞、二倍体细胞和连续细胞系。其中原代细胞直接来源于动物组织，如鸡胚成纤维细胞、原代地鼠肾细胞，其保留了来源组织的特征，培养传代次数有限。二倍体细胞（如人胚肺成纤维细胞）包含全部的遗传物质，保留了来源的细胞类型的许多特征，但体外寿命有限。与原代细胞相比，人二倍体细胞可以在专用的封闭系统中进行多次扩增传代。人二倍体细胞是WHO推荐生产病毒疫苗最安全的细胞培养基质之一，二倍体疫苗（HDCVs）已被证明具有优越的免疫原性和安全性。连续细胞系（来源于动物组织，如Vero细胞系）是生产各种生物药物的重要细胞底物，具有无限的寿命和无限的连续传代扩增特性，也可以在发酵罐的微载体上进行大规模培养，这有助于生产系统的标准化、安全性和大规模生产，从而获得稳定的产量。纯化的Vero细胞狂犬病疫苗（PVRV）是现代狂犬病疫苗的主力军，其免疫原性和安全性以及生产安全性和经济性已经得到广泛认可。随着科学技术以及疫苗质量的提升，狂犬病疫苗的免疫接种程序也在不断优化。巴斯德时代及以后很长一段时间，因疫苗效价的不确定性，免疫程序十分复杂，需连续14-21天接种。上世纪50年代改为6剂次（即第0、3、7、14、30、90天各接种一剂次），之后经过验证，WHO推荐使用五针程序（即第0、3、7、14、28天各接种一剂次）。20世纪，前南斯拉夫Zagreb公共卫生研究院的Vodopija团队受WHO的委托，开发了一种更经济、更简化的免疫程序，即“2-1-1”免疫程序（即第0天在左右上臂三角肌各接种1剂，第7天和第21天各接种1剂，共接种4剂），也称Zagreb免疫程序。1992年，WHO建议全球使用“2-1-1”免疫程序，目前法国、南非、中国等20余个国家使用该程序。相较5针免疫程序，4症免疫程序具有明显的经济学优势，可极大减少疾病负担，节约社会资源。3PART THREE我国人用狂犬病疫苗现状目前，我国批准的狂犬疫苗包括人二倍体细胞疫苗、鸡胚细胞纯化疫苗、Vero细胞纯化疫苗和地鼠肾细胞纯化疫苗，其中人二倍体细胞疫苗和Vero细胞纯化疫苗目前应用比较多。据不完全统计，我国以Vero细胞为基质生产狂犬病疫苗的企业最多，包括成大生物、荣安生物、大连雅立峰、依生生物、诺诚生物、华兰生物、康润生物、卓谊生物等。康华生物和康泰生物是国内两家拥有人二倍体狂犬病疫苗生产批件的企业，其中康华生物是国内人二倍体狂犬疫苗领军者，其冻干人二倍体狂犬疫苗2012年正式获批，2014年投产，是国内第一家获批签发人二倍体狂犬病疫苗的企业。中科生物、吉林亚泰、河南远大、兰州生物、大连汉信等企业拥有地鼠肾原代细胞纯化疫苗生产批件。狂犬病疫苗属于非免疫规划疫苗，民众自愿自费接种，但各地区疫苗的采购价不同。据公开资料，康华生物旗下的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）价格最高，1支（ml）的价格为300元。人用狂犬病疫苗（Vero细胞）单支价格在100元左右。我国疫苗实行批签发制度，2015年至2020年我国狂犬病疫苗每年的批签发量维持在5-8千万支，其中2020年狂犬病疫苗的批签发量在所有疫苗中排名第一，批签发总量达7860.37万支。据中检院披露的数据，2023年我国人用狂犬病疫苗批签发703批次，同比下降22%（2022为903批次）。从细胞基质种类看，2023年Vero细胞型批签发597批次，人二倍体细胞型批签发79批次，地鼠肾细胞型批签发27批次。而鸡胚细胞型从2020年起没再见有批签发记录。从批签发企业来看，涉及11家企业，其中辽宁成大批签发256批次、长春卓谊批签发130批次、成都康华批签发78批次、宁波荣安（艾美疫苗）批签发72批次、山东亦度批签发55批次、长春所批签发29批次、河南远大批签发27批次、大连雅立峰批签发24批次、辽宁依生生物批签发23批次、华兰生物批签发8批次、北京民海批签发1批次。狂犬病疫苗是2023年国内产值TOP10非免疫规划疫苗之一，2023年其产值高达66.6亿元，但较同期减少22.11%。从企业格局来看，成大生物是狂犬病疫苗赛道的龙头企业，2020年至2023年其人用狂犬病疫苗收入分别为19.56亿元、20.87亿元、17.65亿元和16.43亿元，虽然其人用狂犬病疫苗收入逐年下滑，但其市场份额仍保持第一。卓谊生物产品结果比较单一，99%营收来自其冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞），据悉2020年至2022年其冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）收入分别为3.06亿元、4.11亿元、5.25亿元，2023上半年收入约为2.68亿元。康华生物是2023年人二倍体狂犬病疫苗二倍体狂犬病疫苗赛道唯一一家企业获得批签发的企业，2023年其人二倍体狂犬病疫苗二倍体狂犬病疫苗创收14.25亿元，有与成大生物比肩之势。不过康泰生物人二倍体狂犬病疫苗已于2023年12月再国内获批，而且康泰生物人二倍体狂犬病疫苗在免疫接种程序上有明显优势，仅需接种4针，而康华生物的需要接种5针。这种局面下康华生物要保持增势似乎有点困难。艾美疫苗是全球及中国第二大人用狂犬病疫苗供货商，人用狂犬病疫苗是其收入的主要来源，据悉其人用狂犬病疫苗2021年和2022年的收入分别为9.37亿元和7.77亿元。由上可以看出，在国内Vero细胞狂犬病疫苗占绝对主导地位。而人二倍体细胞被称为预防狂犬病的黄金标准疫苗，没有不良反应，过敏体质、老人小孩也都可以接种，未来有望持续放量。4PART FOUR国内狂犬病疫苗在研情况随着宠物经济的发展，狂犬病疫苗市场规模也随之扩张。与国外不同，国内药企更倾向于人用狂犬病疫苗的开发。灼识咨询估计，我国人用狂犬病疫苗的市场规模将由2021年56亿元增加至2030年的148亿元，复合年增长率达11.4%。从目前市场格局来看，我国人用狂犬病疫苗市场企业竞争已十分激烈，尤其是Vero细胞狂犬病疫苗领域。而且，华兰生物和江苏康润生物的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）已于2023年在国内获批。不过，目前还有不少企业在进军狂犬病疫苗市场。据不完全统计，目前国内处于临床研究阶段的人用狂犬病疫苗近20种，布局企业除了上市提及的，还包括智飞生物、成都所、武汉所、金迪克生物、荣盛生物、瑞贝斯等。其中成大生物开发的人用二倍体狂犬病疫苗已完成III期临床试验，并取得临床试验总结报告，正在与CDE开展新药注册前的预沟通工作（Pre-NDA）。艾美疫苗还开发了mRNA人用狂犬病疫苗、无血清Vero细胞狂犬病疫苗、人二倍体细胞狂犬病疫苗。其中与Vero细胞狂犬病疫苗相比，无血清Vero细胞狂犬病疫苗能避免与在生产中使用血清有关的生物安全风险，有望提高安全性及免疫原性并减少不良副作用。卓谊生物在狂犬病疫苗领域还开发了冻干人用CpG佐剂狂犬病疫苗（Vero细胞）。此外，卓谊生物还正在开展“2-1-1”和“1-1-1-1”两种四针法狂犬病疫苗免疫程序的安全性及免疫原性研究，且两种免疫程序均已经完成临床试验并提交上市申请。整体来看，在研狂犬病疫苗以Vero细胞型和人二倍体细胞型为主，但不少企业也开始探索新型狂犬病疫苗，其中艾美疫苗、康华生物、云顶新耀等企业正在积极开发人用mRNA狂犬病疫苗。与传统人用狂犬病疫苗相比，mRNA狂犬病疫苗具有更好的免疫原性，只需要更少的剂量即可达到更好的免疫效果（两剂或三剂），以及安全性高等优势。其中艾美疫苗的人用狂犬病mRNA疫苗于2023年6月在国内申请临床。此外，重组疫苗、植物来源疫苗、DNA疫苗、多肽疫苗、亚单位疫苗等新型疫苗，以及安全性高、只需1针免疫的长效疫苗也是狂犬病疫苗的研发方向。总结整体来看，我国狂犬病疫苗市场竞争激烈，批签发企业超10家，批签发的狂犬病疫苗以Vero细胞型为主，但人二倍体狂犬病疫苗的潜力已经显现。市场格局上看，成大生物依然领先，但狂犬病疫苗营收已连续两年下滑。康华生物凭借人二倍体狂犬病疫苗在狂犬病疫苗领域崭露头角，但竞争者已经出现，康泰生物人二倍体狂犬病疫苗已于去年获批，且免疫程序更佳，仅需打4针。不过随着疫苗技术的迭代，mRNA狂犬病疫苗也已在路上，我国狂犬病疫苗研发领域也出现了不少新的企业，如智飞生物、成都所、武汉所等。期待在药企的不懈努力下，早日迎来更安全、预防效果更好、免疫程序更优化的狂犬病疫苗。