Liaoning Yisheng Biopharmaceutical Co. Ltd.

中文摘要 狂犬病病毒引起的狂犬病是一种在人畜中广泛传播、可感染神经系统且具有致死性的传染病。狂犬病的临床症状主要包括恐水、流涎、狂躁或兴奋等，目前尚无有效治疗手段，发病后100%死亡，狂犬病疫苗仍然是预防和控制狂犬病最有效的策略。此文就中国狂犬病流行病学、狂犬病疫苗株及人用狂犬病疫苗研究进展进行综述，以期为优化狂犬病防控策略提供理论依据。 正文 狂犬病是由狂犬病病毒感染引发的烈性传染病。患者在感染狂犬病病毒的潜伏期无任何症状，发病时患者出现焦虑、头疼、全身发热、感染部位刺痛等症状，而后出现神经兴奋、脉搏加快、流汗、流涎、吞咽困难，进而造成昏迷、麻痹，最终导致死亡。狂犬病的病程持续约1周，因患者神经病变导致神经兴奋阈值降低，在外界轻微刺激，如饮水时，引发肌肉痉挛。狂犬病潜伏期差异大，从数周到数年不等，一般为1~3个月，且儿童发病症状较成人重。狂犬病是最严峻的全球性公共卫生问题之一，目前全球每年约70 000人死于狂犬病。中国属于狂犬病流行地区，狂犬病在我国华南地区高发。目前针对狂犬病尚缺乏有效治疗手段，但通过暴露前或暴露后接种狂犬病疫苗，可以防治狂犬病。了解狂犬病流行情况和现代狂犬病疫苗技术的研究进展，可以更有效地建立狂犬病的防治策略，提高人类健康水平。 1 狂犬病流行病学 1.1 病原学特征 狂犬病病毒属于弹状病毒科，长约180 nm，直径约75 nm。狂犬病病毒由1个内部单元和1个外部单元连接形成。内部单元由核衣壳组成，包括磷蛋白（phosphoprotein，P）、核蛋白（nucleoprotein，N）和病毒聚合酶结合的基因组RNA。外部单元由病毒糖蛋白（glycoprotein，G）的突起和从宿主细胞膜获得的双层脂质包膜组成。内部单元与外部单元由基质蛋白（matrix protein，M）连接。狂犬病病毒具有神经嗜性，对温度敏感，病毒悬液在60 ℃ 30 min或100 ℃ 2 min的条件下即可被完全灭活，也易被日光、紫外线灭活。 1.2 传播途径、发病机制及易感人群 狂犬病可通过恒温动物进行传播，人类狂犬病的感染源包括犬、猫、狐狸和蝙蝠等。人类被携带狂犬病病毒的动物咬伤、抓伤或舔舐黏膜后，可能感染狂犬病病毒。 狂犬病病毒感染机体后，首先感染暴露处的神经细胞，再由神经组织移动至中枢神经，大量增殖并破坏神经系统，使神经系统信号紊乱，出现退行性病变。磷脂酶C、丝裂原活化蛋白激酶1/2、磷脂酰肌醇激酶、蛋白激酶C和酪氨酸激酶可能是狂犬病发病过程中的关键蛋白。狂犬病病毒的发病机制，如狂犬病病毒如何通过破坏细胞运动蛋白完成整个感染周期，还需进一步的研究。 研究表明，人群普遍对狂犬病病毒易感，15岁以下青少年与50岁以上人群发病率均较高，且男性发病人数高于女性。 2 国内常见的狂犬病疫苗株 我国常见的狂犬病疫苗株分别为aG株、CTN-1株、PV-2061株和PM株。狂犬病病毒aG株为北京株在豚鼠脑和原代地鼠肾细胞交替传代获得的地鼠肾适应株；3aG-V株是郑海发等使aG株适应Vero细胞，用豚鼠脑内含3aG-5株病毒的悬液感染Vero细胞后，经适应处理后得到的狂犬病疫苗株。与aG株相比，3aG-V株潜伏期更长，不会在动物脑内形成尼氏体，对动物的致病性也较弱。CTN-1株为1956年从山东淄博的1例死于狂犬病的患者脑组织中提取后经小鼠脑内连续传代，又经KMB-17细胞连续传50代获得的狂犬病疫苗株。PV-2061株是在法国巴斯德研究所分离的固定毒，是在兔脑内传2 061代后，再在Vero细胞上传代得到的Vero细胞适应株。PM株为1882年法国巴斯德研究所分离的固定毒，经兔脑传代保存并在多种细胞传代后获得。 2.1 常见狂犬病疫苗株与国内流行街毒株的相似性分析 aG株的G基因序列与街毒株的G基因序列相似性84%，与PV株、CTN-1株、3aG-V株的G基因序列相似性分别为92%、84%、99%。CTN-1株G基因和N基因的核苷酸序列与国内流行街毒株的核苷酸序列同源性分别为80.4%～94.3%和84.2%～95.0%。PV-2061株与国内流行街毒株的G基因序列同源性为81.91%～98.03%，其N基因序列同源性高于92.44%。PM株与国内流行街毒株同源性较低。我国狂犬病疫苗株与流行街毒株的基因测序结果表明，CTN-1株与我国流行街毒株的N基因序列以及与引起保护性免疫应答的主要抗原G基因序列的相似性均高于PM株、aG株和PV-2061株，CTN-1目前依然是我国生产狂犬病疫苗的备选疫苗株。 2.2 常见狂犬病疫苗株的传代适应性 aG株在不同的细胞株上传代适应性良好。aG株在鸡胚成纤维细胞上传代31代后，病毒滴度为7.17 lg半数致死剂量（median lethal dose，LD50）/ml。在人二倍体细胞上传代，第55代之前，aG株病毒滴度基本维持在7.0 lgLD50/ml以上，且免疫原性较高。在aG株进行狂犬病疫苗生产的传代适应性研究中，aG株在原代地鼠肾细胞上传代44代后，病毒滴度稳定在4.5 lgLD50/0.03 ml。aG株在地鼠肾细胞连续传代后，再经豚鼠脑、地鼠肾细胞交替传代3次获得的3aG-V株，在Vero细胞上进行多次适应传代后，其滴度可达8.3 lgLD50/ml。3aG-V株经多次传代后仍能保持弹状形态，豚鼠和家兔经过该毒株免疫后的血清抗体效价分别达到了2.1～2.4 国际单位（international unit，IU）/ml和4.3～4.5 IU/ml。将3aG-V株在Vero细胞不同传代次数的病毒收获液接种小白鼠脑内后，小白鼠发病潜伏期与狂犬病病毒固定毒株相比无显著变化。 CTN-1株在传代过程中适应性好、病毒滴度高。孙燕等为大规模制备无血清狂犬病疫苗，将CTN-1株在Vero细胞中培养，细胞生长状态良好，收获的平均病毒滴度为6.50 lg 荧光灶单位（fluorescene focus unit，FFU）/ml。而当CTN-1株在鸡胚细胞上传33～58代时，病毒滴度为7.0～7.5 lg FFU/ml，稳定性较好。在CTN-1株用于狂犬病疫苗生产的传代适应性研究中，CTN-1株经过人胚肺二倍体细胞Walvax-2传15～30代后，病毒滴度达7.0 lgLD50/ml。CTN-1株经原代地鼠肾细胞传代适应后，狂犬病病毒滴度为7.0 lgLD50/ml，将CTN-1株传代适应后用于制备疫苗，其效价为6.11～6.55 IU/ml。 PV株在BHK21细胞上传代时，感染后10 d收获的病毒滴度为4.23 lgLD50/0.03 ml，狂犬病病毒PV-2061株在MRC-5细胞上进行连续适应性传代，在10—13 d时，收获的病毒滴度均高于6.5 lgLD50/ml。在PV-2061株进行狂犬病疫苗生产的传代适应性研究中，辽宁成大生物股份有限公司用Vero细胞培养制备的PV-2061株疫苗，病毒平均滴度为7.6 lg LD50/ml。 在PM株进行狂犬病疫苗生产的传代适应性研究中，法国Merieux研究所将PM株在人二倍体细胞MRC-5上适应传代制成疫苗，商品名为Imovax®，对受试者间隔1个月注射2次，所有受试者均产生了抗体，受试者在注射疫苗后49 d产生的中和抗体几何平均滴度为12.90 IU/ml。 2.3 常见狂犬病疫苗株的免疫效果 aG株狂犬病疫苗的免疫效果研究显示，348名志愿者按3针法或5针法接种国内某厂家aG株狂犬病疫苗，期间不良反应较轻，未发生中、重度不良反应，接种3次的27名志愿者和接种5次的30名志愿者在14 d后，抗体阳转率为100%，抗体滴度也分别达到2.89 IU/ml和4.42 IU/ml；34名志愿者第5针次接种国内另一厂家的aG株狂犬病疫苗，期间未发生中、重度不良反应，14 d后抗体阳转率为100%，抗体滴度为3.1 IU/ml。长春生物制品研究所有限责任公司的aG株狂犬病疫苗临床试验中，完成3针接种的118名志愿者14 d后抗体阳转率均为100%，抗体几何平均浓度为9.68 IU/ml。 CTN-1株制备的狂犬病疫苗5针次接种33名受试者14 d后，其中和抗体阳转率均达100%，中和抗体水平为11.94 IU/ml。钱浩等的研究观察到了类似的现象，20名健康受试者接种CTN-1V株制备的狂犬病疫苗14 d后，不良反应率为35% ，中和抗体阳转率达100%，中和抗体水平为13.08 IU/ml。 在辽宁成大生物股份有限公司的PV-2061株疫苗成大速达®的临床试验中，按5针次接种疫苗的502名受试者，首次接种后第45天的抗体阳转率为100%，中和抗体几何平均滴度为9.5 IU/ml，未发生严重不良反应。282名暴露后志愿者采用“2-1-1”接种程序接种成大速达®，并经3年内2剂加强免疫，加强免疫14 d后的抗体阳性率均在99%以上。 蔡勇等报道了成都康华生物制品股份有限公司PM株疫苗HDCV®的保护效力。采用5针法接种的试验组在首次接种后第42天的抗体阳转率为100%，血清中和抗体几何平均滴度为37.575 0 IU/ml，接种疫苗后受试者的不良反应较轻，且不良反应均在72 h内消失。李幸乐等报道13例狂犬病暴露者采用5针法接种HDCV®15 d后，中和抗体水平在17.82 ~258.16 IU/ml范围内，随访半年无人发病。 aG株、CTN-1株、PV-2061株和PM株狂犬病疫苗在免疫效果研究中均可产生较高中和抗体滴度，保护效果较好，且不良反应较轻，均具有良好的安全性和免疫原性。 3 国内已上市人用狂犬病疫苗和研究现状 3.1 国内已上市人用狂犬病疫苗 人用狂犬病疫苗根据细胞培养基质可分为原代细胞培养疫苗和传代细胞培养疫苗。原代细胞没有致瘤风险，但其细胞种类复杂，难以保证细胞质量的一致性，且营养条件要求较高，不能进行生物反应器大规模化培养，外源致病微生物污染的风险较大。传代细胞质量可高度控制，细胞生长条件要求较低，可采用生物反应器大规模生产，大多数病毒可在该类细胞系中繁殖，但有一定的致瘤性，疫苗必须经过纯化，且细胞DNA含量必须达到标准。 我国目前批准上市且仍在使用的人用狂犬病疫苗均为细胞培养疫苗，培养基质分别为Vero细胞、原代地鼠肾细胞和人二倍体细胞（表1）。 疫苗的质量直接关系到国家公共卫生健康与安全，目前上市的狂犬病疫苗在预防狂犬病方面已取得一定的成功。2007年至2023年，我国狂犬病的年发病人数呈现下降趋势，从3 300例下降至131例。 3.2 国内狂犬病疫苗研发现状 人用狂犬病疫苗的发展，经历了以神经组织疫苗、禽胚组织疫苗、细胞培养疫苗、新型佐剂疫苗、基因工程疫苗等阶段。 神经组织疫苗中应用最为广泛的羊脑组织疫苗接种次数多，抗体产生应答慢、水平低，且体内有病毒残留的风险。禽胚组织疫苗存在不良反应率高、免疫保护率低等问题，其中，原代鸡胚细胞狂犬病疫苗由于生产成本较高，产量难提升，价格也相对较高，2019年起已无该疫苗的批签发。细胞培养疫苗是我国目前广泛应用的狂犬病疫苗，不良反应较少，能够安全有效地预防狂犬病。 新型佐剂狂犬病疫苗处于临床研究中。辽宁依生生物制药有限公司自主开发的皮卡佐剂狂犬病疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，采用皮卡佐剂的狂犬病疫苗组中75.00％的受试者在第7天实现了血清阳转，而市售人用狂犬病疫苗对照组只有16.67%的受试者在第7天实现了血清阳转。 狂犬病基因工程疫苗作为1项新兴技术，能够降低成本且简化免疫接种程序。其中，人用狂犬病mRNA疫苗可以通过体液和细胞免疫达到高效的免疫应答，不需要与其他疫苗佐剂联合作用，且可能由其他物质引起的不良反应减少，成本低廉，可用于大规模生产。但狂犬病mRNA疫苗的1项临床试验发生了严重的不良反应，其安全性和有效性仍有待进一步研究。 4 总结与展望 目前我国常用的人用狂犬病疫苗株分别是CTN-1株、aG株、PV-2061株和PM株，均具有良好的安全性和免疫原性。国内的狂犬病疫苗均为灭活疫苗，多以原代地鼠肾细胞、纯化Vero细胞和人二倍体细胞为基质进行狂犬病疫苗的研制。随着研发技术的不断进步，部分新型人用狂犬病疫苗的研发已进入临床试验阶段，新型佐剂疫苗和mRNA疫苗是目前的研究热点。为了响应WHO在2030年彻底根除狂犬病的计划，需采取多方面的措施预防狂犬病的发生，最重要的方式之一是采用暴露前预防和暴露后接种彻底消除狂犬病。更加经济、安全、有效的人用狂犬病疫苗也将进一步被研发以用于保障人类健康。 作者 李美辰1  何成1 综述  周旭2 审校 1上海生物制品研究所有限责任公司第二研究室， 上海 200051；2上海生物制品研究所有限责任公司， 上海 200051 通信作者：周旭， Email：kathzhou@sina.com 引用本文：李美辰, 何成, 周旭. 中国狂犬病疫苗研究进展[J]. 国际生物制品学杂志, 2024, 47(5): 331-335.   DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20231124-00020 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

目前，我国狂犬病疫苗市场以二代Vero细胞基质为主，同时有少量人二倍体细胞狂犬病疫苗（获批企业较少），至于地鼠肾细胞和一代鸡胚细胞基质的狂犬病则在逐渐退出市场。基于此，本文主要统计国内近年有产品批签发（部分太久远的产品未统计在内）及有相关在研产品的企业，汇总梳理了24家布局人用狂犬病疫苗的企业情况。 值得注意的是，此前，药时空曾发文《盘点 | 中国20家流感疫苗企业及管线最新进展》（点击可查看文章），对国内流感疫苗研发企业进行了梳理，对比发现，研发人用狂犬病疫苗与流感疫苗的企业重合度较高，至少有15家企业同时布局了这两类疫苗，这说明：第一，这两类疫苗均有不错的市场规模；第二，这两类疫苗的技术瓶颈大多已被攻破；第三，要想在拥挤的赛道中杀出重围，疫苗企业需要有过硬的本领对该类产品进行迭代更新及技术升级。 以下为这24家企业的详情，供大家参考。如有遗漏，欢迎留言补充。 1、长春生物制品研究所 长春生物制品研究所有限责任公司位于吉林省长春市，是一个赋有悠久历史，集生产、研发、教育、销售为一体的高科技企业，系中国医药集团有限公司旗下中国生物技术股份有限公司的二级子公司。公司始建于1946年，前身为卫生部东北卫生技术总厂（卫生部长春生物制品研究所），历经搬迁、合署、更迭、演变逐步发展起来。公司下属两个子公司及一个杂志社：长春祈健生物制品有限公司和上海捷诺生物科技有限公司。《中国生物制品学杂志》是国内唯一生物制品专业期刊。 公司以生产研发病毒性疫苗、重组蛋白治疗产品、诊断试剂为主要发展方向。其中，疫苗板块产品包括流感病毒裂解疫苗、冻干人用狂犬病疫苗、水痘减毒活疫苗、冻干甲型肝炎减毒活疫苗、双价肾综合征出血热灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗等。其中，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）长研佳宁®已于2021年底正式获得批签上市，可适用于“四针法”及“五针法”两种免疫程序。 2、艾美疫苗/艾美荣誉 艾美荣誉(宁波) 生物制药有限公司（原宁波荣安生物药业有限公司）系艾美疫苗股份有限公司全资控股的一家生物制药企业，成立于2001年。公司一直从事人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的制造及商业化，于2007年9月取得了人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的新药申请，并于2008年6月取得了其生产所需的GM证书。 据艾美疫苗2024年半年报显示，公司作为全球第二大狂犬疫苗供货商，加速开发了迭代升级狂犬疫苗系列产品： 无血清迭代狂犬病疫苗已完成III期临床试验现场工作，已完成受试者全程免疫后血清检测，药品注册前置检验结果符合质量标准，即将进入揭盲统计工作，计划提交上市注册申请。截至目前，全球市场上尚未有无血清狂犬病疫苗获批上市。 新型工艺高效价人二倍体狂犬疫苗于2024年上半年已向国家药监局提交临床试验预申请。公司研发的新型工艺高效价人二倍体狂犬病疫苗率先突破了传统上该工艺病毒滴度低，产量小的技术瓶颈，在纯化工艺上进行了优化创新，与国内已上市同类产品相比，在产品质量和安全性方面均得到显著提高，具备了规模产业化的生产能力。 mRNA迭代狂犬病疫苗，经过大量动物试验证明，与传统通过病毒培养方式的狂犬疫苗相比，具有免疫接种针次显著减少、保护性中和抗体产生速度显著加快，综合保护性效果显著增强的特点。 3、华兰疫苗 华兰生物疫苗股份有限公司为华兰生物工程股份有限公司分拆上市子公司，是一家专业从事人用疫苗研发、生产、销售的高新技术企业。目前，公司已取得《药品注册证书》的疫苗有流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗（儿童剂型）、甲型H1N1流感病毒裂解疫苗、ACYW135 群脑膜炎球菌多糖疫苗、重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）以及吸附破伤风疫苗。 其中，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）于2023年2月取得《药品注册证书》，并开展生产及销售工作。2024年上半年，该疫苗批签发4批次。 4、康华生物 成都康华生物制品股份有限公司（股票代码：300841）成立于2004年，主要从事人用疫苗的研发、生产与销售。公司已取得药品注册证书的疫苗有冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）和 ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗。 公司为国内首家生产并销售人二倍体细胞狂犬病疫苗的疫苗企业，该产品也是公司的核心产品。2024年上半年，公司冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）批签发数量为104.30万支，较上年同期下降60.44%，主要原因系公司生产计划与批签发周期影响所致。值得注意的是，公司还在进行人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）固定化生物反应器培养工艺方面的研究，目前已完成中试工艺开发，预计今年到明年将申报并开展临床试验。 5、成大生物 辽宁成大生物股份有限公司成立于2002年，专注人用疫苗的研发、生产与销售，并于2021年10月28日在上交所科创板上市。公司主要上市产品为人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、人用乙脑灭活疫苗（Vero细胞）；主要在研产品包括人用二倍体狂苗、四价/三价流感疫苗、15价HPV疫苗、13价和20价肺炎疫苗、重组带状疱疹疫苗、B群流脑疫苗、多价手足口疫苗、狂犬病单抗等。 在狂犬疫苗研发方面，8月31日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，成大生物的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）上市申请获得受理；另外，公司还有一个简易四针法项目——冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）简易四剂免疫程序（1-1-1-1），处于Ⅲ期临床试验。目前，公司人用狂犬病疫苗可以采用Zagreb2-1-1和Essen5针注射法两种接种免疫程序。 6、康润生物 江苏康润生物科技有限公司 (曾用名:江苏先声卫科生物制药有限公司)成立于2011年，坐落于江苏省常州市，是一家集研发、生产和销售于一体的疫苗企业。公司坚持以创新为导向，采取自主开发与联合研究相结合的模式，建立了大规模哺乳动物细胞培养、大规模抗原纯化、疫苗检定和质量研究，以及mRNA疫苗开发等多个技术平台。公司现有一款上市疫苗——冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞），在研产品包括四价流感病毒裂解疫苗、多价手足口病疫苗以及多个重组蛋白疫苗、mRNA疫苗等。 7、卓谊生物 长春卓谊生物股份有限公司创立于2005年1月27日，是一家集生物疫苗研发、生产、销售为一体的高新技术企业，其自主研发生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）于2016年12月28日成功通过国家GMP认证，成为省内首家通过二合一检查并获得注册批件和GMP证书的企业。公司生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）在2017年实现了上市销售。 值得注意的是，今年8月，卓谊生物狂犬病疫苗2-1-1免疫程序获批。另外，公司已完成冻干人用狂犬病CpG佐剂疫苗（Vero细胞）的全部工艺开发并取得临床试验批件，准备开展I期临床试验，产品计划采用“1-1-1”三针法免疫程序，有望进一步简化人用狂犬病疫苗的免疫接种流程，缩短接种时间。 8、康泰生物/民海生物 深圳康泰生物制品股份有限公司（300601）成立于1992年，专注人用疫苗的研发、生产和销售。公司在北京、深圳两地设有5大研发产业基地，拥有已上市及获得药品注册批件的产品11种，包括60微克乙肝疫苗、四联疫苗、双载体13价肺炎疫苗、“四针法”人二倍体细胞狂犬病疫苗等独家核心品种，营销及配送网络覆盖中国31个省（自治区、直辖市）。此外，还拥有专利80余项、在研品种30余项，包括五联疫苗、四价流感疫苗、重组RSV疫苗、重组带状疱疹疫苗、20价肺炎球菌多糖结合疫苗、麻腮风减毒活疫苗等，基本覆盖世界主流疫苗品种。 在狂犬疫苗方面，公司的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）是国内首个获批的“四针法”人二倍体细胞狂犬病疫苗。该疫苗于2024年4月正式上市销售，2024年上半年实现销售收入1.17亿元。目前，该产品已完成国内26个省、自治区、直辖市准入。 9、河南远大生物 河南远大生物制药有限公司位于郑州高新技术产业开发区，由中国远大集团有限责任公司全资控股，是一家从事生物制药，集预防用疫苗制品生产、研发、销售为一体的高新技术企业。2016年，河南远大生物又收购了南京赛威信生物医药有限公司，以此为契机进入了新型疫苗产品的研发领域，目前初步形成以大肠杆菌和酵母重组疫苗平台、规模化发酵平台、蛋白疫苗纯化工艺平台、重组疫苗VLP质量鉴定平台、免疫评价平台为主的疫苗开发核心技术平台。 公司主要产品为人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞），开创了国内无佐剂狂犬病疫苗先河，上市销售十余年来，产品批签发及抽签合格率始终为100%，其产品质量在国家CFDA历次检测中均名列行业前茅。产品销往全国20余省份，其良好的产品品质和优异的售后及配送服务体系获得了各级疾控单位的好评。 10、辽宁依生生物 辽宁依生生物制药有限公司是一家专注于新一代疫苗和治疗传染病和癌症的生物制剂的全球生物制药公司，位于沈阳市沈北新区财落工业园。拥有PIKA疫苗佐剂研发生产平台，开发了包括狂犬病、流感、新冠疫苗等一系列预防性疫苗和治疗性疫苗。产品覆盖中国各城市及东南亚地区，覆盖27家省级疾控中心、2700家县级疾控中心。于纽约时间2023年3月17日，在纽约纳斯达克股票交易所公开上市。 公司自主研发的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞），是中国首支冻干粉针剂狂犬病疫苗，自2004年诞生之日起已陆续生产超过8000万支，其安全性、有效性已得到市场的充分认可。 11、山东亦度生物 山东亦度生物技术有限公司于2012年6月27日在山东省东营经济技术开发区注册成立，是一家集疫苗研发、生产和销售为一体的生物制药企业。公司致力于推动我国疾病预防事业的发展，形成自己的产业平台。 公司研制的冻干人用狂犬疫苗（Vero细胞），应用生物反应器微载体技术，大规模高密度培养Vero细胞、生产狂犬病毒，该工艺是目前国际主流疫苗生产方式，也是目前公认最具发展前途的一种动物细胞大规模培养技术，兼具悬浮培养和贴壁培养的优点，生产过程实现全封闭、全自动控制、管道化流程，产品质量均一稳定。 12、大连雅立峰生物 复星雅立峰（大连）生物制药有限公司成立于2002年，是专门从事预防性生物制品研发、生产和销售的高新技术企业，同时也是国家科技计划生物专项课题的研究基地。公司隶属于复星医药集团(股票代码:600196-SH，02196-HK)疫苗事业部，是复星集团斥巨资打造的疫苗产业平台。 公司的上市产品为人用狂犬病疫苗（Vero细胞）和流感病毒裂解疫苗。其中，人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）分别于2016年9月、2024年3月获国家药监局批准上市。另外，2024年7月6日，公司的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）临床申请获CDE受理。 13、广州白云山生物 广州白云山生物制品股份有限公司 （曾用名：广州诺诚生物制品股份有限公司）创建于2006年4月，是广药集团广药白云山（香港H股、上海A股上市）旗下生物医药板块高新技术核心企业。是一家集研发、生产和销售为一体的生物制品股份有限公司。 公司产品“冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）”系自主创新、首次应用固定床篮式生物反应器及Disks载体，大规模高密度培养Vero细胞、繁殖狂犬病毒制成，是国内唯一具有4年效期的产品。2011年白云山生物受中国食品药品检定研究院委托承担了狂犬病疫苗国家标准品原液制备任务，生产工艺在国内处于领先地位，产品品质达到国际先进水平。 14、成都生物制品研究所 成都生物制品研究所有限公司成立于1928年，坐落于四川省成都市锦江区，是中国医药集团有限公司所属中国生物技术股份有限公司的全资子公司，国家高新技术企业。公司长期致力于医学微生物学、免疫学和基因工程的研究，研发与生产各类预防和治疗用生物制品、诊断制品、基因重组药物等，为国家扩大免疫规划（EPI）提供安全有效的疫苗，为预防传染性疾病做出了重要贡献。在狂犬疫苗研发方面，成都所的冻干人用狂犬病疫苗（2BS细胞）目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。 15、金迪克生物 江苏金迪克生物技术股份有限公司成立于2008年12月，是一家集人用疫苗科研、生产、经营、服务为一体的生物高科技企业，于2021年在上海证券交易所科创板上市。公司已形成四大核心平台技术，产品管线已实现了对流行性感冒、狂犬病、水痘、带状疱疹和肺炎疾病等5种重要传染性疾病预防的覆盖。其中已上市销售的产品1个，为四价流感病毒裂解疫苗。 在狂犬疫苗研发方面，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）已完成III期临床试验、冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）处于临床前研究阶段。 16、智飞生物 重庆智飞生物制品股份有限公司成立于2002年，是一家集疫苗、生物制品研发、生产、销售、推广、配送及进出口为一体的国际化、全产业链生物高科技企业。公司于2010年9月在深交所挂牌上市，为第一家在创业板上市的民营疫苗企业，旗下五家全资子公司及两家参股公司，其中北京智飞绿竹生物制药有限公司及安徽智飞龙科马生物制药有限公司为高新技术企业。 目前，公司共有13种产品上市在售，1种产品附条件上市，包括预防流脑、宫颈癌、肺炎、轮状病毒、带状疱疹等传染病的疫苗产品，也涵盖提供结核感染诊断、预防、治疗有效解决方案的药品，覆盖人群包括婴幼儿、青少年、成人；自主研发项目共计32项（不含新冠系列项目），其中处于临床试验及申请注册阶段的项目18项。 在狂犬疫苗研发方面，冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）完成临床试验，冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）III期临床试验进行中，冻干人用狂犬病疫苗（ZFB-3细胞）则处于临床前研究，预计2025年获批临床。 17、荣盛生物 上海荣盛生物药业股份有限公司历史可追溯至1988年成立的荣盛试剂厂，一家专注于疫苗和体外诊断试剂研发生产销售的现代生物医药企业，三十多年来一直秉承“质量放心、朋友诚心、员工安心”的三心价值观，成长为我国生物医药领域的长青品牌。公司目前拥有包括已授权以及在申请的专利近50项，除水痘疫苗产品外，公司还拥有免疫及生化诊断试剂近60项产品。 目前，公司有8项疫苗在研项目，分别为细胞工厂工艺水痘减毒活疫苗研制及临床研究、新建年产1,000万人份水痘减毒活疫苗生产线及工艺开发和可比性研究、13岁及以上人群水痘减毒活疫苗、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）、水痘-带状疱疹疫苗、四价流感病毒裂解疫苗（MDCK细胞）和16价肺炎球菌多糖结合疫苗等。其中，冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）正在进行III期临床试验，狂犬病疫苗（人二倍体细胞）处于临床前。 18、瑞贝斯药业 广州瑞贝斯药业有限公司成立于2014年12月，位于广州科学城。作为一家以病毒病疫苗研发和生产为主业的人用疫苗生产企业，公司专注于提升、改良传统的疫苗产品质量功效，和新型佐剂、递送系统及新型疫苗的研发。 据公司官网显示，人用狂犬病毒灭活疫苗是集公司疫苗研发、生产各环节自主创新技术于一体的新型灭活疫苗，也是其实施技术成果自主转化的第一个代表性产品。该疫苗的研制创新了优良稳定的生产毒种选育技术、病毒大规模培养技术、灭活工艺、高原性抗原分离与提纯技术和冻干工艺，并已获得了5项发明专利授权，其中包括一项美国发明专利的授权。2018年4月、2020年4月分别获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批件》、《药品生产许可证》。目前，该疫苗正处于Ⅲ期临床阶段。 19、柏奥特克生物 成都柏奥特克生物科技股份有限公司是一家专注于创新型疫苗研发、生产的现代化生物医药企业。柏奥始终坚持以临床价值为导向，自主搭建三大全球疫苗规模化生产技术平台，多维度布局冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）、水痘疫苗、带状疱疹疫苗、流感疫苗等系列产品的研发，全方位涵盖婴幼儿市场、通用市场、中老年市场，旨在为接种者提供免疫效果更佳、安全性更高的疫苗，为人类健康做出贡献。 据公司官网显示，2022年5月，柏奥“无血清、无动物源性成分添加Vero细胞”平台孵化的首款疫苗产品—冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）Ⅲ期临床试验现场工作已全部完成，2023年5月取得Ⅲ期临床总结报告并即将申报NDA。不过，目前在CDE官网并未查到相关申报信息。 20、天津津斯特生物 天津津斯特生物技术有限责任公司创立于2012年12月14日，曾用名天津津斯特疫苗有限责任公司。据药物临床试验登记与信息公示平台，天津津斯特有一项“随机、盲法、同类疫苗对照评价冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）5剂免疫程序的免疫原性和安全性的III期临床试验”正在进行中。 21、百克生物 长春百克生物科技股份公司是一家致力于传染病防治的创新型生物医药企业。自2004年成立以来，主要从事人用疫苗产品的研发、生产与销售业务。凭借多年的技术积累，公司建立了五大核心技术平台，包括病毒规模化培养技术平台、制剂及佐剂技术平台、基因工程技术平台、细菌性疫苗技术平台及mRNA 疫苗技术平台。 百克生物目前已有水痘减毒活疫苗、冻干鼻喷流感减毒活疫苗及带状疱疹减毒活疫苗三种已获批上市的疫苗产品，截至2024年6月30日，公司已有13项在研疫苗和3项在研的用于传染病防控的单克隆抗体，主要包括液体鼻喷流感疫苗、百白破疫苗（三组分）、冻干狂犬疫苗（人二倍体细胞）、狂犬单抗、破伤风单抗等。其中，冻干狂犬疫苗（人二倍体细胞）正在开展 I 期临床试验样品制备。 22、浙江普康生物 浙江普康生物技术股份有限公司成立于1991年，2000年经省政府批准改为股份制公司。公司具有较强的人用疫苗研究、开发等科学领域的支撑体系，是集科研、成果转化、产业化为一体的国家高新技术企业。主要产品是冻干甲型肝炎减毒活疫苗。 据药物临床试验登记与信息公示平台显示，浙江普康生物冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）的Ⅰ、Ⅲ期临床试验正在进行中，登记号分别为CTR20240310和CTR20242601。 23、中逸安科 中逸安科生物技术股份有限公司成立于2001年9月，注册于天津市北辰区，为研发、生产和销售人用疫苗高科技生物技术公司。公司研发生产的流感病毒亚单位疫苗，在国内上市销售。公司目前在研产品多联多价疫苗、结合疫苗、重组疫苗、mRNA疫苗等多种创新疫苗在临床或申请临床。 在狂犬疫苗方面，据公司官网显示，公司的无血清vero细胞狂苗处于临床试验阶段，无血清2倍体狂苗处于临床前研究。不过据CDE官网显示，2023年4月15日，中逸安科/辽宁茂康源生物的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）的临床申请获受理，但并未查询到进一步进展。 24、科兴生物 科兴控股生物技术有限公司（SINOVAC科兴）是一家总部位于北京的生物高新技术企业，目前在美国纳斯达克全球精选市场（Nasdaq-GS:SVA）上市。公司通过全资子公司科兴控股（香港）有限公司拥有北京科兴生物制品有限公司、北京科兴中维生物技术有限公司、科兴（大连）疫苗技术有限公司等多家企业，在北京海淀、昌平、大兴及辽宁大连拥有四个产业基地，并在海外多国推进生物医药产品研发和产业化合作。 SINOVAC科兴以“为人类消除疾病提供疫苗”为使命，致力于人用疫苗及其相关产品的研究、开发、生产和销售，为疾病预防控制提供服务。公司上市产品主要包括新型冠状病毒灭活疫苗（克尔来福®）、肠道病毒71型灭活疫苗（益尔来福®）、中国第一支甲型肝炎灭活疫苗（孩尔来福®）、三价流感病毒裂解疫苗（安尔来福®）和四价流感病毒裂解疫苗、水痘减毒活疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗、Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗等。 2024年8月28日，北京科兴中维生物技术有限公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）临床申请获CDE受理。 参考资料：各公司官网、官微、财报，国家药品监督管理局药品审评中心，药物临床试验登记与信息公示平台等. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

狂犬病是一种由狂犬病病毒（RABV）引起的人畜共患的急性传染病。该病一旦发病，死亡率几乎为100%。当前人类预防狂犬病的最有效措施是注射狂犬病疫苗。人用狂犬病疫苗的接种需求主要来自暴露后免疫，亦包括少量暴露前免疫。 据中检院披露的情况显示，2024年上半年我国人用狂犬病疫苗批签发307批次，同比下降16%。从剂型看，今年上半年批签发的均为冻干型疫苗，而去年则有部分液体型疫苗。从历年的批签发情况看，冻干人用狂犬疫苗在逐渐替代液体人用狂犬疫苗。（文末附部分狂犬病疫苗批签发信息） 根据基质细胞不同，业内将人用狂犬疫苗划分为三代，其中，以原代细胞（地鼠肾细胞、鸡胚细胞等）为基质细胞的一代狂犬疫苗和以传代细胞（以Vero细胞为主）为基质细胞的二代狂犬疫苗，均为动物源基质狂犬病疫苗。只有以人二倍体细胞（MRC-5等）为基质细胞的三代狂犬疫苗为人源细胞基质生产。 从细胞基质种类看，2024年上半年我国人用狂犬病疫苗Vero细胞型批签发280批次，人二倍体细胞型批签发27批次，与去年同期相比，这两类疫苗的批签发批次量基本没变。至于地鼠肾细胞型和鸡胚细胞型疫苗则均无批签发，实际上，后者从2020年之后就已无批签发记录，这两种原代细胞系狂犬疫苗在被逐渐淘汰。 可以看出，目前Vero细胞狂苗在市场占主导地位。其中，Vero细胞可稳定传代，根据WHO建议用于生产的最大工作细胞代次可达到150代，因此适用于大规模生产且生产成本较低、批间质量稳定。而人二倍体细胞则被称为预防狂犬病的黄金标准疫苗，没有不良反应，过敏体质、老人小孩也都可以接种，因此也具有一定优势，未来有望持续放量。此外，人二倍体细胞的狂苗此前只有康华生物一家独大，而现在北京民海也上市了该类产品，未来会是这两家共分市场。 从批签发企业看，涉及10家企业，包括辽宁成大批签发102批次、长春卓谊批签发48批次、长春所批签发43批次、山东亦度批签发35批次、宁波荣安批签发25批次、辽宁依生批签发22批次、北京民海批签发14批次、成都康华批签发13批次、华兰生物批签发4批次、江苏康润批签发1批次。 其中，华兰生物的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、北京民海的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）以及江苏康润的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）均为2023年获批上市的产品。而江苏康润的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）则是在今年首次获批签发。 据公开数据显示，2021年我国人用狂犬病疫苗的批签发量达到7850万剂，是中国批签发量最大疫苗。灼识咨询估计，我国人用狂犬病疫苗的市场规模还将由2021年56亿元增加至2030年的148亿元，复合年增长率为11.4%。 不过值得注意的是，目前国内生产人用狂犬病疫苗的企业已超过10家，市场面临供大于求的局面。并且不断有更多企业及新产品正相继加入，这也进一步增加了市场的竞争激烈程度。2024年3月，复星雅立峰的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）上市申请获得NMPA批准。 从在研情况看，目前国内处于临床研究阶段的人用狂犬病疫苗有近20种，在研企业除上述提到的企业外，还包括智飞生物、成都所、武汉所、金迪克生物、荣盛生物、瑞贝斯等。整体来看，在研狂犬病疫苗还是以Vero细胞型和人二倍体细胞型为主，但不少企业也开始探索新型狂犬病疫苗，如艾美疫苗、康华生物、云顶新耀等企业正在积极开发人用mRNA狂犬病疫苗。此外，重组疫苗、植物来源疫苗、DNA疫苗、多肽疫苗、亚单位疫苗等新型疫苗，以及安全性高、只需1针免疫的长效疫苗也是狂犬病疫苗的研发方向。 PS：扫码下方二维码加小编微信，发送“狂犬疫苗批签发”，即可获取2023年及2024年上半年人用狂犬疫苗批签发详情表格文件。 相关阅读：2023年我国人用狂犬疫苗批签发汇总：共703批次，涉及11家企业2024年上半年我国HPV疫苗批签发：同比减少76%，二价疫苗批签发量一落千丈 附：2024年上半年我国狂犬病疫苗部分批签发情况（来源：中检院，药时空整理） 参考资料： [1]中国食品药品检定研究院.生物制品批签发产品公示情况汇总. [2]人二倍体细胞狂犬病疫苗研究进展.疫苗达人.生物制品圈.2024年03月20日. [3]人用狂犬病疫苗竞争加剧冲击业绩 成大生物称市场份额仍领先.科创板日报.2024年04月22日. [4]人用狂犬病疫苗竞争加剧：成大生物艰难守擂，康华生物喜提劲敌.药渡Daily.2024年05月20日. 为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。