最新综述！JAK-STAT通路发现30年，“门与钥匙”带来的治疗希望

2022-10-27

免疫疗法

导读距离1992年JAK-STAT通路被发现，已经过去了30年，它曾被美国《科学》（Science）杂志评为十大重大科学成就之一。过去30年来，科学家已经发表了超9万篇关于JAK-STAT 通路的论文。除了科学界对这一领域感兴趣外，对JAK-STAT通路展示出强烈兴趣的还有制药公司。JAK激酶是制药公司青睐的热门靶点之一，辉瑞、礼来、诺华等药企都热衷于它。最近，约翰·奥谢（John J. O’Shea）联合詹姆斯·达内尔（James E. Darnell）等人在《细胞》（Cell）杂志上撰写了一篇有关JAK-STAT通路的综述，回顾了JAK-STAT通路的发现历程，并介绍了JAK抑制剂的应用。然而，有学者认为这篇综述在厘清JAK-STAT通路历史时有些偏见。到底，JAK-STAT通路为何受到科学界如此重视，这些科研发现对疾病的治疗又有什么帮助？JAK-STAT通路是重要的分子信号通路，今年是JAK-STAT通路发现30周年。最近，该领域数位知名学者最近在Cell杂志上发表综述，分享了他们在基础研究、药物开发方面的洞见。《JAK-STAT通路30年历程》图源cell.comJAK-STAT通路究竟是什么？它又是如何被发现的？01JAK-STAT信号通路简介JAK-STAT信号通路由JAK激酶和STAT组成。JAK激酶是JAK-STAT信号通路的核心，它是一个细胞内非受体酪氨酸激酶（nonreceptor tyrosine kinase）家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四种激酶。JAK激酶（Janus kinase）1的结构图源cell.com这个激酶家族最初被命名为“just another kinase”，意为“只是一个激酶”。但最终，科学家在文章中发表了它如今为人所知的名字，称它为JAK激酶或者雅努斯激酶（Janus kinase，JAK）。这个名字源自罗马神话中的门神雅努斯（Janus），因为它与JAK激酶的特征非常相似。JAK激酶具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域，其中一个结构域负责表达激酶的活性，另一个结构域负责调控它的活性，就像双面的守门人，既负责开门，也负责关门。雅努斯神银币头像STAT则是JAK的底物，就像门锁的钥匙。它是一个大家族，包含信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription），所以被称为STAT。目前，科学家一共发现了7个STAT家族的成员，按照序号给它们命名，从STAT 1命名到STAT 7。生物学家的发现不断地扩展着JAK家族和STAT家族的规模，不难看出他们对JAK-STAT通路有极大兴趣。事实上，JAK-STAT通路之所以能激发科学家的兴趣，不仅是因为它揭示了从粘液霉菌到哺乳动物的细胞是如何对干扰素（IFN）做出反应的机制，凭借对此机制的理解，也能进一步认识细胞信号传导的范式。JAK-STAT通路的研究成果为许多人类疾病提供了深入的见解，其中包括但不限于免疫缺陷、癌症、过敏性和传染病，它甚至影响了新冠肺炎（COVID-19）的诊疗。JAK-STAT信号通路运作模式，图源cell.com事实上，要理解复杂的JAK-STAT信号通路，并非一朝一夕之功。科学家在发现它、理解它的时候又经历了哪些历程？02JAK-STAT信号通路的发现史早在1957年，干扰素（IFN）就被发现了，它可以迅速诱导机体抗病毒反应，现在我们将它作为一种抗病毒药物和抗肿瘤药物使用。1980 年代末至1990 年代初，当时正处前基因组时代，研究人员在阐明基因表达如何影响各种外源信号的机制时遇到了困难，接下来他们在细胞如何对干扰素作出反应的研究中，发现了JAK-STAT 通路。JAK-STAT发现历程图源cell.com1990年，美国生物化学家埃德温·克雷布斯（Edwin Gerhard Krebs）和瑞士生物化学家埃德蒙·费希尔（Edmond H. Fischer）发现可逆的蛋白质磷酸化（reversible protein phosphorylation），同时也发现并鉴定了了TYK 家族，其中包括了TYK2，后来TYK2被证实属于JAK家族。随后在1991年和1992年，JAK1 和 JAK2被科学家发现。然而，由于当时研究条件有限，研究者并不是很清楚JAK激酶家族的功能。JAK-STAT通路研究历史中的标志性事件，图源cell.com直到1992年，科学家首次纯化提取了第一个 STAT（STAT1 和 STAT2，以及干扰素调节剂）因子 9，并确定它们的部分氨基酸序列。值得一提的是，华人科学家傅新元等人在这一领域做出了开创性贡献，但在这篇综述里只字未提他的工作或贡献。然而，在JAK-STAT信号通路20年的综述里，傅新元的导师Darnell等人还提及了他的贡献。有些学者认为，2022年这篇综述“选择性引用”、“充满了偏见”，需要正本清源才能让学术界更好地厘清事实。目前，关于JAK-STAT信号通路的研究还在继续，生物学家对它仍然充满好奇。30年来，这些研究成果是否已经应用于实际的诊疗过程，受益的疾病又有哪些？03JAK抑制剂，从自身免疫疾病到肿瘤 JAK-STAT信号通路是目前为数不多的已被证明的免疫调节通路之一，它参与了细胞的增殖、分化等许多重要的生物学过程。包括肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病等在内的很多疾病，都被证明需要经过JAK-STAT信号通路的传导。大量的研究已证实，JAK在许多疾病中具有重要调控作用，由此引发了制药公司将JAK作为治疗靶点的兴趣。目前，美国食品与药品监督管理局（FDA）已批准10余种JAK抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病以及部分肿瘤。已获批准上市的JAK抑制剂和相应针对病症图源cell.com托法替尼（Tofacitinib）是第一个被批准使用的JAK抑制剂，主要应用于器官移植后的同种异体移植排斥反应。随后美国FDA也批准了JAK1/JAK2 抑制剂鲁索替尼（Ruxolitinib）JAK1/JAK2 抑制剂鲁索替尼（Ruxolitinib）用于治疗骨髓增殖性肿瘤（MPN）。在这之后，菲卓替尼（Fedratinib）和帕克替尼（Pacritinib）也被批准用于骨髓增殖性肿瘤。2021年，鲁索替尼还被批准用于急性和慢性移植物抗宿主病，外用鲁索替尼被批准用于特应性皮炎和白癜风。有趣的是，用于治疗斑秃的巴瑞替尼（Baricitinib）也被批准用于治疗新冠病毒的感染。傅新元教授华西医院人类疾病和免疫治疗实验室主任、资深讲座教授、健艾仕生物创始人傅新元是这一领域早期的开拓者之一，目前他也在做JAK-STAT信号通路药物的开发。他曾表示，“相信JAK- STAT通路在医学和药学上的应用才刚刚开始，更多的应用还有待我们进一步开发，特别是针对未满足的病人需求、疑难病症。”由此可见，JAK抑制剂以及药物开发正在生物医学的不同领域发挥作用，参与抗肿瘤诊疗，甚至抗击病毒的治疗，未来它们能否被开发出更多的适应症？我们拭目以待。参考资料1.The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do（Cell）.2.The JAK-STAT Pathway at Twenty （Cell）.