实力靶点RAD51：损伤修复，不辨不明

2022-06-05

AACR会议免疫疗法小分子药物抗体First in Class

细胞代谢产生的活性氧，以及紫外线、遗传毒性化学物质等多种内源性和外源性因素可不断诱发DNA损伤。DNA损伤的类型大致可以分为碱基损伤、DNA交联、单链断裂 (single-strand breaks, SSBs)、双链断裂(double-strand breaks,DSBs) 。其中DNA双链断裂是最具致命性的DNA损伤，若没有得到及时且正确的修复，可造成染色体的缺失、融合和异位，最终导致细胞死亡甚至肿瘤的发生和发展。而同源重组 (homologous recombination，HR) 是DNA双链修复最主要的机制。DNA损伤修复机制[1]DNA损伤修复是一个受到严格控制的复杂信号网络，通过监控损伤、短暂的周期调节和DNA修复，最终完成整个过程。其中，PARP、ATR、ATM、Wee1、DNA-PK、BRCA、RAD51、PRMT5等多种蛋白在这一过程中发挥重要的作用[2]。临床上针对DNA损伤反应途径[2]适当水平的修复蛋白对修复自发性的DNA损伤是必需的。然而，修复基因突变改变修复蛋白的表达、磷酸化、核内定位和功能后，可导致DNA修复效率改变，导致肿瘤的发生。此外，修复基因的高表达通过导致基因组的不稳定还可参与肿瘤的演进并导致肿瘤细胞产生耐药[3]。另外，在多种癌症类型中，已发现二次突变导致DDR基因或蛋白质（包括BRCA1/2、RAD51C、RAD51D和PALB2）恢复到野生型序列和/或功能，从而恢复肿瘤HR修复能力并抵消“合成致死”杀伤作用[4,5,6]。基于DNA损伤修复原理在PARP上取得的成功以及PARP抑制剂耐药的出现，一些相关靶点RAD51、Wee1、ATM、ATR、PRMT5等也引起了研发人员的极大热情，成为近年来的热门研发方向。 RAD51参与HR过程并诱发癌症耐药性 RAD51基因是编码一条339个氨基酸且相对分子质量为4.3×104的多肽，具有XRCC2、XRCC3、RAD51B(RAD51L1)、RAD51C(RAD51L2)、RAD51D( RAD551L3) 5个同系物，它们与RAD51共同参与HR过程。由于修复时需要利用未受损的同源DNA模板来指导修复过程，因此HR主要在S晚期和G2期发挥作用。 HR的初始步骤涉及核酸酶处理并在DNA损伤部位产生3' 单链DNA (ssDNA) 尾部。然后ssDNA被复制蛋白A(RPA)包被，之后被RAD51蛋白置换以形成ssDNA-RAD51螺旋核蛋白丝。这种产生的核蛋白丝随后搜索同源DNA序列并侵入它以形成一个联合分子中间体，称为D环（D-loop）。最后，在其他相关HR蛋白的帮助下，以未受损的同源序列为模板进行准确的DNA合成[7]。 HR修复过程[7]人RAD51通常在前列腺癌、肺癌、膀胱癌和乳腺癌等肿瘤中过度表达[8]。过度表达RAD51的肿瘤通常表现出治疗抗性和较低的患者总生存率[9]。RAD51过表达会导致过度重组，不仅会促进癌症进展，还会使癌细胞能够抵抗DNA损伤剂[9,10]。 RAD51抑制剂开发进展根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球正在开发RAD51抑制剂的制药企业仅4家，涉及5款候选药物。Cyteir Therapeutics是开发RAD51靶向药的先驱，该公司领先产品CYT-0851目前已推进至II期临床阶段。国内仅先声药业公开披露相关产品的开发进展。医药魔方NextPharma 此前，CYT-0851被确定为一款first-in-class的口服小分子RAD51抑制剂。2022年3月，Cyteir在投资者会议上公布了CYT-085治疗晚期血液瘤和实体瘤患者的疗效。至2021年11月15日数据截止时，73例实体瘤和血液瘤患者接受了12个队列递增剂量治疗[11]。 34例实体瘤患者可评估疗效，根据RECISTv1.1标准，1例患者达到未经证实的部分缓解（uPR）,16例患者疾病稳定，疾病控制率为50%。12例淋巴瘤患者疗效可评估，根据Lugano标准，1例滤泡性淋巴瘤（FL）患者达到完全缓解（CR），1例弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者达到PR，1例患者疾病稳定（SD）。 CYT-085初步临床数据[11] 安全性方面，治疗相关不良事件（TEAE）发生率为57.5%（42例），3级及以上TEAE发生率为16.4%（12例）；最常见（≥5%）3/4级不良事件包括疲劳（3，4.1%）和贫血（1，1.4%）；第1周期剂量递增过程中剂量限制毒性(DLT)为酸中毒。在任何剂量水平下均未发生5级TEAE；≤400mg/d剂量水平时，无治疗相关终止事件发生。 CYT-085初步临床数据[11]近日，研发日大会上，Cyteir宣布利用生物信息学方法和全基因组CRISPR筛选，CYT-0851被重新定义为一款单羧酸转运蛋白（MCT）抑制剂。MCT是一个双向转运关键代谢中间体（如乳酸、丙酮酸和酮体）的蛋白质家族，而乳酸转运是癌症细胞代谢所必需的，以支持其高增殖率。MCT在癌症中普遍上调，导致预后不良和死亡率增加。不过，RAD51仍是CYT-0851临床生物标志物之一。研究显示，抑制MCT导致对细胞周期调控重要的几个下游蛋白的减少，包括RAD51 [12]。 CYT-0851通过抑制MCT，抑制癌症代谢所需乳酸转运[12]对机制的新理解，有助于将CYT-0851单一疗法和联合疗法扩展到其他肿瘤适应症和早期治疗。基于I期剂量探索研究，CYT-0851的II期推荐剂量为400mg，每日一次。除了评估CYT-0851单药抗肿瘤疗效外，Cyteir已于2021年底开展了CYT-0851联合吉西他滨或卡培他滨治疗实体瘤以及联合利妥昔单抗和苯达莫司汀治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的研究。 CYT-0851临床开发计划[12]据了解，先声药业自主研发的SCR-6992属于新一代RAD51抑制剂，目前处于临床前阶段。2022 AACR大会上，先声药业公布了SCR-6992的临床前数据。SCR-6992在体外对人淋巴瘤Daudi 细胞具有显著的特异性抗增殖能力 (IC50=12nM)，与化疗药物或DNA损伤修复(DDR)靶向药物联合应用时，在淋巴瘤和实体瘤细胞系中产生协同抗癌反应。 SCR-6992的临床前数据（2022AACR）动物实验证实，SCR-6992显著抑制恶性淋巴瘤肿瘤Daudi的肿瘤生长，当以80mg/kg/日口服给药时观察到肿瘤消退。SCR-6992还在啮齿动物和犬类动物模型中显示良好的药代动力学特征。在14天剂量耐受研究中，当剂量分别高达200mg/kg和40mg/kg时，没有明显的血液学或胃肠道毒性，极具潜力成为一款抗肿瘤新药。 SCR-6992的临床前数据（2022AACR）2022年AACR大会上，London Health Sciences Centre也公布了该公司自主研发的RAD51抑制剂JKYN-1的临床前数据。JKYN-1是该公司通过先导化合物IBR2和IBR120通过结构优化后得到。JKYN-1与RAD51的亲和力更高，选择性更强，从而具有更高的抗肿瘤活性。临床前肿瘤细胞模型实验数据显示，JKYN-1及其甲磺酸盐相较于IBR2和 IBR120具有更好的RAD51表达肿瘤细胞株增殖抑制效果。此外，实验数据显示，JKYN-1甲磺酸盐能够增强瑞格非尼、奥希替尼等药物对多种人类肿瘤细胞系的抗增殖作用。 JKYN-1临床前数据（2022AACR）总结 RAD51已被证实是DNA损伤修复关键蛋白，通过活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(AID)表达和DNA修复抑制之间的新型合成致死的表型筛选策略，Cyteir率先开发了RAD51抑制剂CYT-0851。然而，随着研究的深入，利用生物信息学方法和全基因组CRISPR筛选，CYT-0851被重新定义为MCT抑制剂。靶点和机制的深入研究，都是为了满足患者需求，临床有效性和安全性数据是验证疗效的唯一标尺，这几款药物的临床表现我们将持续关注。上下滑动查看参考资料 - 参考资料：[1]. Cyteir Therapeutics公司官网from https://s28.q4cdn.com/986586180/files/doc_presentation/2022/01/Cyteir-JPMorgan-Presentation-FINAL.pdf[2]. State-of-the-art strategies fortargeting the DNA damage response in cancer. Patrick G. Pilié. NatRev Clin Oncol. 2019 February ; 16(2): 81–104. doi:10.1038/s41571-018-0114-z.[3].Rad51 overexpression promotes alternative double-strand break repair pathwaysand genome instability. Oncogene. 2004 Jan 15;23(2):546-53. doi:10.1038/sj.onc.1207098.[4].Goodall, J. et al. Circulating cell- free DNA to guide prostate cancertreatment with PARP inhibition.Cancer Discov. 7, 1006–1017 (2017).[5].Kondrashova, O. et al. Secondary somatic mutations restoring RAD51C andRAD51D associated with acquired resistance to the PARP inhibitor rucaparib inhigh- grade ovarian carcinoma. Cancer Discov. 7,984–998 (2017).[6].Quigley, D. et al. Analysis of circulating cell- free DNA identifiesmulticlonal heterogeneity of BRCA2 reversion mutations associated withresistance to PARP inhibitors. Cancer Discov. 7, 999–1005(2017).[7].J. Thacker / Cancer Letters 219 (2005) 125–135 [8].Budke B, Lv W, Kozikowski AP, Connell PP.2016Recent developments using smallmolecules to target RAD51: how to best modulate RAD51 for anticancer therapy?ChemMedChem 11:2468–73[PubMed: 27781374][9].Targeting homologous recombination, new pre-clinical and clinical therapeuticcombinations inhibiting RAD51. Cancer Treat. Rev 41:35–45 [PubMed:25467108][10].RAD51 as a potential surrogate marker for DNA repair capacity in solidmalignancies. Int. J. Cancer 141:1286–94 [PubMed:28477336][11].Cyteir Therapeutics公司官网from https://s28.q4cdn.com/986586180/files/doc_presentation/2022/01/Cyteir-JPMorgan-Presentation-FINAL.pdf[12].Cyteir Therapeutics公司官网from. https://s28.q4cdn.com/986586180/files/doc_presentation/2022/04/R-D-Day-Slides-Presentation-Deck-FINAL-4.26.22.pdf实力靶点系列3CL：群雄逐鹿，先入者王HER3：家族异类，却有异禀FGFR：肝胆相照，奋勇向前Aurora A：守正出奇，别有洞天PRMT5：合成致死，精准靶向AKT：名门将子，破茧待蝶KRAS G12D：不可成药，再遭围剿HER2：突破向前，变革在后B7-H3：免疫新秀，锋芒渐露CLDN18.2：群狼环伺，谁主沉浮？Polθ：潜力迸发，巨头入局PI3K：诸侯争霸，剑走奇峰c-Met：奇峰陡起，再战江湖资源专区大礼包：来了！2022跨年医药数据资源大礼包来了推荐阅读：2021年市场表现最好的20款新药最新！全球药企排名TOP102022年全球CRO排名Top102022 AACR总结：最值得关注的小分子药物研发方向TOP102022 AACR总结：7大赛道10款产品，国内创新药“靓仔”来袭