Claudin18.2靶向CAR-T疗法展现胰腺癌治疗潜力；创新基因疗法获FDA优先审评资格... | CGT周报

2023-09-23

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细胞疗法基因疗法优先审批免疫疗法临床结果

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。其中：Kite公司的CAR-T疗法Yescarta在治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的2期临床试验中达到71%的完全代谢缓解率。Orchard Therapeutics公司的基因疗法atidarsagene autotemcel的生物制品许可申请获得FDA授予的优先审评资格，用于治疗异染性脑白质营养不良。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF———✦研发进展✦———复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者达到71%的完全代谢缓解率，CAR-T疗法2期临床试验结果发表吉利德科学旗下Kite公司日前宣布，靶向CD19的CAR-T疗法Yescarta在一项治疗复发/难治性LBCL患者的2期临床试验中，作为2线疗法，在3个月之后达到71%的完全代谢缓解率（CMR），历史对照中标准疗法的CMR只有12%。在6个月时，CMR仍然有59.7%。完整结果发表在Nature Medicine上。这些患者在接受一线治疗后疾病出现进展，并且不适合接受高剂量化疗和自体干细胞移植。这一试验结果表明，Yescarta可能为这一难于治疗的患者群体提供一种潜在治愈性治疗选择。基因疗法获FDA优先审评资格，治疗致命儿童疾病Orchard Therapeutics宣布，美国FDA已接受其基因疗法atidarsagene autotemcel治疗异染性脑白质营养不良（MLD）的生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格。MLD是一种罕见且危及生命的机体代谢系统遗传性疾病，由编码芳基硫酸酯酶-a（ARSA）的基因突变引起的。在婴儿晚期，发病后5年的死亡率估计为50%，10年的死亡率估计为44%。Atidarsagene autotemcel（又名OTL-200）使用慢病毒载体将编码芳基硫酸酯酶-A的ARSA转基因导入到患者自体CD34阳性造血干细胞和祖细胞中。该疗法已在欧盟获批用于治疗因ARSA基因双等位基因突变导致儿童ARSA酶活性降低为特征的MLD患者。在临床试验中，与疾病自然史相比，atidarsagene autotemcel治疗可使大多数患者的运动功能和认知发育得以保留，随访时间最长达12年。▲Atidarsagene autotemcel的临床试验结果（图片来源：Orchard Therapeutics官网）治疗胰腺癌，Claudin18.2靶向CAR-T疗法展现抗癌潜力科济药业日前宣布，其自主研发靶向Claudin18.2的CAR-T细胞CT041治疗转移性胰腺癌的两个病例报告已在Journal of Hematology & Oncology期刊发表。第一名患者于2021年9月接受CT041细胞输注。输注后患者出现2级细胞因子释放综合征（CRS），在接受托珠单抗后恢复。根据RECIST v1.1标准，患者肿瘤评估达到部分缓解（PR），肺部转移灶明显缩小。第二例患者于2021年7月接受CT041细胞输注，输注后患者出现2级CRS，经托珠单抗治疗后恢复。患者在CT041输注后第4周进行首次评估即达到PR，后肺部靶病灶进一步消失达到完全缓解。截至2023年7月末次随访时患者仍处于持续缓解状态。两例患者的外周血嵌合抗原受体拷贝数均在输注后迅速升高并于2周内达到峰值；同时，流式细胞学检测结果均显示其外周血CD8阳性T细胞和调节性T细胞比例增加，CD4阳性T细胞和B细胞比例减少，此类免疫细胞表型变化比细胞因子水平变化更加持久。新闻稿指出，这一初步数据显示CAR-T疗法对胰腺癌的治疗具有相当大的潜力。同时靶向CD19和CD20，双特异性CAR-T疗法完成首例患者给药ImmPACT Bio公司日前宣布，其潜在“best-in-class”双靶向CAR-T疗法IMPT-314，在治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的1/2期临床试验中完成首例患者给药。IMPT-314是一款使用靶向CD19/CD20的双特异性嵌合抗原受体（CAR）和4-1BB共刺激域的CAR-T疗法。此前由加州大学洛杉矶分校的研究人员领导的1期临床试验中，它达到91%（10/11）的总缓解率和73%（8/11）的完全缓解率。中位无进展生存期为18.2个月。它已经获得美国FDA授予的快速通道资格，治疗侵袭性复发/难治性B细胞淋巴瘤。高通量基因编辑筛选策略迅速发现改善T细胞抗癌活性的基因组合CAR-T细胞疗法已经在治疗多种血液癌症方面表现出显著疗效。然而长期刺激T细胞可能导致细胞功能失调和免疫疗法效力下降。改进T细胞健康可能需要对细胞中多个基因进行编辑或者敲入多个基因序列。加州大学旧金山分校和Gladstone研究所的研究人员日前在《细胞》杂志上发表论文，描述了一种在免疫细胞中系统性敲入多个基因序列的技术。这一技术可迅速生成包含1万种转录因子组合的筛选文库，通过高通量筛选，迅速发现让T细胞活性更为持久或增强其抗癌效力的基因组合。▲这项研究的图示（图片来源：参考资料[13]）———✦合作、融资、M&A✦———人工智能助力细胞疗法，新锐公司达成合作日前，JURA Bio公司宣布与Replay旗下的细胞疗法公司Syena达成研发合作，共同开发基于T细胞受体（TCR）的疗法。很多免疫疗法的基础在于T细胞表面的TCR受体与癌症特异性抗原和人类白细胞抗原（HLA）构成复合体。这一复合体的形成激活TCR，从而激发T细胞的抗癌活性。开发基于T细胞的免疫疗法的一个瓶颈在于系统性合成和检测TCR受体。JURA Bio公司基于机器学习和合成生物学的技术平台已经生成了包含1000亿潜在人类候选TCR的文库。它可以用于发现和开发抗原特异性TCR。目前，该公司已经发现在前列腺癌中的创新TCR和此前未被发现的肿瘤新抗原。根据协议，JURA Bio公司将帮助Syena公司发现候选TCR，用于开发TCR-自然杀伤细胞疗法。开发治疗纤毛病的基因疗法，新锐公司已有6个研发项目日前，ALSA Ventures宣布推出Axovia Therapeutics公司。Axovia是一家致力于开发治疗纤毛病（ciliopathies）基因疗法的生物技术公司。其主打在研疗法AXV101是一款基于AAV9的基因疗法，用于治疗携带BBS1基因突变的巴尔得–别德尔综合征（Bardet-Biedl Syndrome）患者的视网膜萎缩。这款在研疗法预计在未来18-24个月进入临床开发。加速基因编辑和细胞疗法开发，新锐推出脱靶编辑检测平台日前，Broken String Biosciences公司宣布完成1500万美元的A轮融资。获得的资金将用于进一步开发该公司的DNA断裂图谱技术，这一技术能够在临床相关细胞中原位（in situ）检测脱靶编辑的水平，加速细胞和基因疗法研发项目的研发进展。基于基因编辑技术（比如CRISPR-Cas9）开发的细胞和基因疗法需要对脱靶编辑水平进行严格的临床前评估。Broken String Biosciences的INDUCE-seq技术平台不需要PCR，直接使用新一代测序检测和量化DNA双链断裂。它为研究人员提供了评估和量化特定基因组编辑工具脱靶效应的手段。开发通用性免疫细胞疗法，赛元生物完成新一轮融资日前，赛元生物（CellOrigin）宣布完成数千万元人民币的新一轮融资。该公司致力于开发诱导多能干细胞（iPSC）来源的表达嵌合抗原受体分子的巨噬细胞（CAR-iMAC)，并将其应用于肿瘤的免疫细胞治疗药物的开发。公司采用了基因编辑和合成生物学等前沿技术编辑巨噬细胞。巨噬细胞是一类易进入实体肿瘤微环境（TME）的免疫细胞，利用这个特点公司正全力开发针对各类复发、难治实体肿瘤的CAR-iMAC产品。开发精准递送脂质纳米颗粒（LNP）技术，2.6亿美元助力RNA和基因疗法开发ReCode Therapeutics日前宣布完成5000万美元的B轮扩展融资，B轮融资总额达到2.6亿美元。该公司的选择性器官靶向（SORT）脂质纳米颗粒技术能够将基因治疗药物直接高度精确地靶向输送到疾病相关的器官和细胞，从而提高疗效和效力。该公司的主要项目包括RCT1100和RCT2100，前者用于治疗由DNAI1基因突变引起的原发性纤毛运动不良症，后者可用于治疗携带CFTR基因突变的囊性纤维化 CFTR基因突变的囊性纤维化患者，这些患者对目前批准的CFTR调节剂治疗无应答。启函生物完成超亿元Pre-B融资，助力基因编辑的干细胞来源细胞疗法开发启函生物日前宣布完成超亿元Pre-B轮融资。获得资金将支持启函生物未来四年基因编辑的干细胞产品的快速产品迭代和全球开发。启函生物于2017年成立于中国杭州，是一家将高通量基因编辑技术应用于细胞治疗和器官移植领域的生物科技公司。启函生物希望利用其高通量的基因编辑技术和对免疫移植知识的深刻理解开发出免疫兼容的同种异体细胞治疗和异种器官疗法，为世界上千千万万的患者及家属带来希望。目前该公司的同种异体细胞治疗产品已开展研究者发起的临床试验，其中一款产品已获得中国国家药品监督管理局临床试验默示许可。开发眼科干细胞和基因疗法，孟眸生物完成数千万元天使轮融资日前，孟眸生物宣布完成数千万级人民币天使轮融资，获得资金将主要用于其干细胞治疗管线的推进和团队建设。孟眸生物成立于2023年3月，是一家专注于退行性眼科疾病新药研发的生物医药公司，致力于采用创新的干细胞及基因疗法治疗眼科疾病，有望解决包括干性黄斑变性在内的退行性眼科疾病无药可医的现状。目前，孟眸生物已建立包括诱导性多能干细胞体外诱导重编程及体外诱导分化和AAV载体优化等多项平台技术。独有的眼部类器官模型和大小动物疾病模型可以在早期对候选药物进行药效和安全性评价，加速眼科管线的开发。除了上述动态，本周细胞和基因疗法领域还有一些其它进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] 科济药业 CT041治疗胰腺癌案例发表于《Journal of Hematology & Oncology》. Retrieved September 21, 2023, from https://www.prnasia.com/story/419613-1.shtml[2] JURA Bio Announces Partnership With Replay Product Company Syena to Advance T Cell Receptor NK Therapies in Cancer. Retrieved September 21, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230921660505/en[3] ImmPACT Bio Doses First Patient in Phase 1/2 Trial Evaluating IMPT-314, a Bispecific CD19/CD20 CAR T-cell Therapy for the Treatment of Aggressive B-cell Lymphoma. Retrieved September 21, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/immpact-bio-doses-first-patient-in-phase-12-trial-evaluating-impt-314-a-bispecific-cd19cd20-car-t-cell-therapy-for-the-treatment-of-aggressive-b-cell-lymphoma-301931229.html[4] Kite’s Car T-cell Therapy Yescarta® Demonstrates High Response Rate and Durable Remission in ALYCANTE Study as Initial Treatment for Transplant Ineligible Patients With Relapsed/Refractory Large B-cell Lymphoma. 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Retrieved September 21, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230915482393/en[9] 专注于通用型免疫细胞疗法的赛元生物完成新一轮融资. Retrieved September 21, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/CeqZogI6vO8cfsJX_X_hKA[10] ReCode Therapeutics Announces Closing of Extension to Series B Financing. Retrieved September 21, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230919336968/en[11] 孟眸生物完成数千万元天使轮融资，北京中发领创·生命园创投基金独家投资. Retrieved September 21, 2023, from https://www.vbdata.cn/1518928960[12] Qihan Biotech announces the completion of pre-Series B financing for developing stem cell-derived cell therapy products with high-throughput multiplexable genome editing. Retrieved September 22, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230914605967/en[13] Blaeschke et al., (2023). Modular pooled discovery of synthetic knockin sequences to program durable cell therapies. Cell, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2023.08.013免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新