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业绩 | 2.46亿美元,
诺华
PI3K
抑制剂销售额大增背后……
2023-08-22
·
CPHI制药在线
优先审批
财报
申请上市
上市批准
关注并星标CPHI制药在线 七夕爱你不止 朝朝夕夕近日,
诺华
公布了2023H1业绩,上半年其净销售额为265.75亿美元,同比增长5%。净利润46.11亿美元,同比上涨32%。其中治疗
晚期乳腺癌
的创新药
Piqray(Alpelisib)
上半年销售额为2.46亿美元,与去年同期相比大幅增加。
Alpelisib
于2019年5月获FDA批准,与
氟维司群
联合治疗应用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展的激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(
HER2
-)、经FDA批准的检测手段诊断为
PIK3CA突变的晚期乳腺癌
PIK3CA
突变的晚期乳腺癌的绝经后女性和男性患者。
Alpelisib
的获批打开了
PI3K
抑制剂在
实体瘤
应用的大门。 众所周知,
PI3K
抑制剂因安全性问题,上市后适应症被频频撤回,而
诺华
的
Alpelisib
销售额为何能逆势上涨?推荐阅读:《林普利塞拟纳入优先审评,
PI3K
抑制剂进展如何?》 PI3K信号通路 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶,具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时,也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性。
PI3K
通过信号转导调节细胞增殖、存活和代谢,其异常活化是人类
肿瘤
中最常见的致癌事件之一。 根据结构和底物特异性不同,可将
PI3K
分为Ι型、ΙΙ型和ΙΙΙ型,其中与
肿瘤
关系最为密切的是Ι型,也是目前研究最多的一类。此类
PI3K
为异源二聚体,由一个调节亚基p85和一个催化亚基p110组成。催化亚基共有p110α(由PIK3CA基因编码)、p110β(由PIK3CB基因编码)、p110δ(由PIK3CD基因编码)、p110γ(由PIK3CG基因编码)四种类型,其中,p110α、p110β、p110δ类对应p85α, p85β或
p55
调节亚基;而p110γ类对应
p101
和p84/87调节亚基。调节亚基具有SH2结构域,能够识别受体酪氨酸激酶(RTKs)的胞内激酶结构域,并引发催化亚基
p110
的激活。 由于
PI3K
下游的信号通路非常复杂,单纯抑制某个
PI3K
亚型可能会由于
肿瘤
细胞内的代偿机制而产生耐药,因此,早期的
PI3K
靶向药研发主要集中在泛
PI3K
抑制剂。但泛
PI3K
抑制剂开发的最大挑战就是不良反应太强。要想达到抑制
肿瘤
细胞产生的效果,必须能够抑制
PI3K
至少90%的催化活性,这要加大抑制剂的剂量,而这种剂量的用药往往造成患者难以忍受毒副作用而中断治疗。因此,药企开始转向亚型特异性的
PI3K
抑制剂研发。 已上市
PI3K
抑制剂和逃不掉的黑框警告 目前,FDA已批准6款
PI3K
抑制剂上市,分别是
吉利德
的
idelalisib
(
Zydelig
)、
拜耳
的
copanlisib
(
Aliqopa
)、
Verastem
公司/
石药集团
的
Duvelisib
(Copiktra)、
诺华
的
alpelisib
(
Piqray
)和
TG Therapeutics
的
Umbralisib
(
Ukoniq
)、
Pharming
的
leniolisib
(Joenja)。 在已获批
PI3K
抑制剂中,适应症主要集中于
血液肿瘤
,如
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
、
小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)
、
滤泡性淋巴瘤(FL)
和
边缘区淋巴瘤(MZL)
等,只有
诺华
的
Alpelisib
获批用于
乳腺癌
。 值得注意的是,除
诺华
的
Alpelisib
外,其他几个已获批
PI3K
抑制剂均遭遇了安全性问题引发的退市或放弃上市申请。首款
PI3K
抑制剂
吉利德
的
idelalisib
,这是一款高选择性
PI3Kδ
口服抑制剂,在上市时便携带了4项黑框警告。在后续试验中,患者出现了肝毒性、严重
腹泻
、
肺炎
等严重的副作用,
吉利德
于2016年终止后续开发计划。另外在2022年,
吉利德
主动撤回了
滤泡性淋巴瘤
及
小淋巴细胞淋巴瘤
两个适应症。同年,
拜尔
宣布在欧盟撤回其
pan-PI3K
抑制剂Copanlisib用于治疗
边缘区淋巴瘤
的上市申请。
Verastem
公司/
石药集团
的
Duvelisib
是一款
PI3Kδ/γ
抑制剂,由于在临床试验中,31%的患者发生了严重
感染
,其中4%是致命的,因此,
Duvelisib
也被FDA黑框警告。2021年,公司撤销了duvelisib
复发性或难治性滤泡性淋巴瘤
的适应症。2022年,FDA再次对
duvelisib
发出安全性警告,并且未通过其针对
慢性淋巴细胞白血病
和
小淋巴细胞淋巴瘤
适应症的申请。 2022年,同样因安全性问题,FDA撤回了
Umbralisib
针对
边缘区淋巴瘤
和
滤泡性淋巴瘤
适应症的批准,因为该疗法可能会导致患者死亡率增加。 一系列黑框警告和撤市,给
PI3K
的前景蒙上了一层阴影。不过
诺华
的
Alpelisib
却一直“安然无恙”。
Alpelisib
“一路绿灯”的秘密
诺华
研发的
Alpelisib
是一款高选择性
PI3Kα
抑制剂,于2019年5月获FDA批准与
氟维司群
联合治疗
HR
+/
HER2-的PIK3CA突变的晚期乳腺癌
HER2
-的
PIK3CA
突变的晚期乳腺癌患者,避免了用于
血液瘤
治疗引起的毒副作用。2022年,
Alpelisib
又获批治疗
PIK3CA
相关过度生长疾病谱系(PROS)成人和2岁及以上儿童患者的新适应症。 据国际多中心随机双盲Ⅲ期临床研究SOLAR-1研究结果表明,
Alpelisib
联合
氟维司群
可显著改善
PIK3CA
突变患者的PFS,中位OS延长7.9个月,特别是在内脏转移患者和ctDNA可检测到
PIK3CA
突变的患者中优势更明显。
Alpelisib
是首个专门针对
PIK3CA突变乳腺癌
PIK3CA
突变乳腺癌患者所研发的疗法。大约 30–40%的
HER2+乳腺癌
HER2
+乳腺癌患者携带
PIK3CA
突变,因此
Alpelisib
有庞大的患者规模基数。自2019年上市以来,
Alpelisib
放量迅速。2022年,
Alpelisib
为
诺华
贡献了3.29亿美元销售额,同比增长达到14%。今年上半年销售额已经达到2.46亿美元,增速明显。
Alpelisib
的成功,是差异化开发的胜利。创新药研发九死一生,失败是常态。如何根据药物作用机制进行差异化布局,至关重要。期待
PI3K
抑制剂早日走出安全性阴霾。 参考来源: 1.The PI3K pathway in human disease. Cell 170, 605–635 (2017). 2.PI3K inhibitors are finally coming of age. doi.org/10.1038/s41573-021-00209-1. 3.https://www.bioworld.com/articles/697418-bayers-pi3k-inhibitor-cleared-in-china-for-follicular-lymphoma. 4.André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al.
Alpelisib
for?PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. doi:10.1056/NEJMoa1813904.智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Novartis AG
Gilead Sciences, Inc.
Bayer AG
[+5]
适应症
慢性淋巴细胞白血病
难治性滤泡性淋巴瘤
实体瘤
[+11]
靶点
PI3K family
HER2
PI3Kα
[+5]
药物
阿培利司
氟维司群
艾德拉尼
[+4]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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