降胆固醇药物竞争激烈，新机制药物层出，PSCK9或是下一个热门靶点

2022-11-21

siRNA上市批准临床3期

关键词：降胆固醇药物；PSCK9抑制剂；ANGPTL3抑制剂11月18日，诺华降脂新药「Inclisiran注射液」在国内的上市申请获CDE受理。Inclisiran（商品名：Leqvio）是一款小干扰RNA（siRNA）药物，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低其水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。2020年12月，Leqvio被EC批准作为饮食控制的一种辅助手段，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常，具体为：（1）联合他汀类药物或他汀类药物和其他降脂疗法，用于治疗接受最大耐受剂量他汀类药物无法达到LDL-C治疗目标的患者；（2）联合其他降脂疗法，用于治疗他汀类药物不耐受或他汀类药物禁忌症的患者。Leqvio获批的III期临床试验ORION结果显示：对于使用最大耐受剂量的他汀治疗后仍无法使LDL-C达标的患者，Inclisiran可以达到52%的LDL-C下降。除了优异的疗效，Inclisiran患者依从性更好，其在首次及第三个月初始治疗后，每年只需注射两次。降胆固醇新药层出，他汀类是常青树高血脂是导致动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素之一，其引发的心血管疾病是长期威胁我国居民健康的“头号杀手”。据统计，我国18岁及以上人群血脂异常患病率达40.4%，且年轻化趋势明显。据Datamonitor Healthcare数据，2019年全球降脂药市场规模超过220亿美元，预计2025年有望达到300亿美元。血脂中的主要成分是胆固醇、甘油三酯。降低总胆固醇量，尤其是LDL-C的累积暴露量，可以延缓发生动脉粥样硬化、心梗、脑梗的时间。目前降低胆固醇药物，特别是降低LDL-C药物的靶点主要有三个，即羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶（HMG CoA还原酶）、胆固醇转运蛋白NPC1L1和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）。HMG CoA还原酶抑制剂（即他汀类药物）是目前主流的降胆固醇药物。以国内市场为例，据悉2021年重点省市公立医院终端他汀类药物及复方用药等10个品种占据了调血脂市场的 84.58%。其中，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、依折麦布、普伐他汀分别占比36.8%、18.06%、17.35%、9.78%。然而，临床上仍然仍有10%-20%的患者对他汀类药物不耐受或存在疗效不佳。PCSK9抑制剂是后起之秀PCSK9抑制剂是降胆固醇药物市场中的后起之秀。目前全球已经批准3款，即安进的依洛尤单抗（商品名：Repatha）、赛诺菲的阿利西尤单抗（商品名：Praluent）和诺华的Inclisiran（商品名：Leqvio）。其中依洛尤单抗和阿利西尤单抗通过与LDL-R竞争结合PCSK9，抑制LDL-R的内吞、降解，增加肝细胞膜上与LDL-C结合的LDL-R数量，促进肝脏对LDL-C的代谢，最终降低血浆LDL-C水平。用法用量上，依洛尤单抗和阿利西尤单抗均为两周一次或加大剂量一个月皮下注射一次。值得一提的是，安进在PSCK9抑制剂领域一直稍微领先，但赛诺菲以6750万美元从BioMarin收购了一张“优先评审奖券”，Praluent最后领先Repatha一个月在美国率先上市。不过早在Praluent上市之前，安进就紧咬不放，控告其侵犯了Repatha的三项专利。2016年3月，美国法院判定赛诺菲/再生元的Praluent侵犯了安进的Repatha两项专利权。2017年1月，美国特拉华州地区法官Sue Robinson判决赛诺菲和再生元停售Praluent12年。然而，2019年美国特拉华联邦地区法院的一名法官判定与Repatha相关的一些专利无效，推翻了2016年陪审团判安进获胜的裁决。受专利之争影响，Repatha市场表现一直优于Praluent，并于2021年进入10亿美元重磅药物行列，而Praluent 2021年销售额为4.211亿美元（再生元财报记录）。诺华 Leqvio市场潜力不容小觑，具有一年2次的便利性优势，2022年前三季度销售额达7000万美元。不过未来这三款PCSK9抑制剂还不好说，GlobalData分析师预测Leqvio有望凭借治疗便利性优势，销售额反超安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent，2027年达到25亿美元，而Repatha和Praluent 2027年销售额分别有望达到22亿美元和7.16亿美元。在国内，依洛尤单抗和阿利西尤单抗均已进入国家医保。据米内网数据，2021年重点省市公立医院终端PCSK9抑制剂用药市场达6463万元，增长率为111.55%，预计2022年重点省市公立医院终端PCSK9抑制剂将有大幅度的扩增。与他汀类药物相比，PCSK9抑制剂不仅能显著降低他汀类药物单药治疗LDL-C水平不达标或他汀类不耐受的高胆固醇血症患者的LDL-C水平，而且还具有良好的安全性。同时，PCSK9抑制剂还具备降低心血管疾病风险的能力，通过抑制NF-kB通道，减少血栓、炎症、血管内皮细胞激活等急性冠状动脉综合征风险。除了上述三款药物，据药渡数据不完全统计，目前全球还有多款在研PSCK9抑制剂，详见下表。来源：药渡数据库值得一提的是，在研PCSK9抑制剂药物类型愈发多样，根据作用机制可分为3类：反义寡核苷酸或小干扰RNA（siRNA）：通过基因沉默作用来抑制PCSK9合成。单克隆抗体或模拟抗体蛋白物：直接抑制PCSK9蛋白与LDLR结合。作用于PCSK9蛋白催化部位的小分子肽类：这类肽类可与PCSK9蛋白的催化部位结合使其发生变构，进而影响到PCSK9 蛋白与LDLR结合。而且，还有企业开发出了小分子PCSK9抑制剂，如CVI-LM001、SAL092，而小分子PCSK9抑制剂具有口服优势。降胆固醇药物靶点多样此外，血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）也是另一个新兴降脂药物靶点，它是肝脏分泌的一种蛋白，在调节甘油三酯和胆固醇水平上具有关键性作用。目前，全球已批准了一款ANGPTL3抑制剂，即再生元的Evkeeza (Evinacumab)。该药一种ANGPTL3靶向的全人源IgG4κ型单抗，2021年1月被FDA批准用于治疗12岁及以上儿童或成人家族性纯合子高胆固醇血症。而且，目前已出现多款在研ANGPTL3抑制剂，如VERVE-201、Vupanorsen和ARO-AGN3。其中VERVE-201是一款单碱基编辑疗法，通过对肝脏中胆固醇和甘油三酯代谢的关键调节因子ANGPTL3基因进行编辑，永久性关闭ANGPTL3的表达。Vupanorsen是一款由Ionis研发的反义RNA疗法。ARO-AGN3是一种皮下注射的RNA干扰（RNAi）药物。脂质代谢中，除了HMG-CoA 还原酶、PSCK9、ANGPTL3，载脂蛋白B( Apo B) 、Apo C-III等也扮演者重要角色，其中Apo B靶点已经批准了一款药物，即Kynamro（Mipomersen，米泊美生)。米泊美生是一种寡核苷酸Apo B-100合成的抑制剂，能够与Apo B-100蛋白mRNA的编码区互补配对，抑制Apo B-100蛋白（LDL和VLDL的主要载脂蛋白）的翻译合成。Apo C-III靶向也已出现在研药物，如ARO-APOC3。ARO-APOC3是一种靶向载脂蛋白C-III（apoC-III）的RNAi疗法。总结高胆固醇血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素，而且动脉硬化引起的肾功能衰竭、高血压、糖耐量异常、糖尿病也与高胆固醇血症密切相关。降胆固醇，尤其是LDL-C就显得尤为重要。目前，降胆固醇药物市场竞争尤为激烈，但还存在未满足的临床需求。国内外药企积极布局降胆固醇药物市场，尤其是PSCK9靶点，期待未来会有更高效、更安全、患者依从性更佳的降胆固醇新药获批上市。