中国首批KRAS G12D新药IND，打破KRAS难治魔咒，剑指肺、胰腺癌等

2024-06-21

AACR会议临床申请临床1期临床结果蛋白降解靶向嵌合体

2024年6月11日，安斯泰来（Astellas）研发的一款 KRAS突变体蛋白降解药物 - ASP3082注射液的新药IND，获中国国家药品监督管理局药品评审中心（NMPA）批准，用于治疗携带KRAS G12D突变的既往经治局部晚期（不可切除）或转移性恶性实体瘤。据悉， ASP3082是全球首个也是目前唯一一款进入临床阶段的KRAS G12D蛋白降解药物，有望成为同类首创药物，让我们拭目以待！ ▲截图源自“NMPA” ASP3082：首款KRAS G12D降解剂，1期临床研究剑指多款实体瘤 ASP3082一种新型小分子蛋白水解靶向嵌合降解剂，与大多数传统药物不同，ASP3082（带黄色光环）可通过募集E3泛素连接酶蛋白，与KRAS G12D突变蛋白（棕色）结合，并选择性地靶向及降解突变的KRAS G12D （详见下图）。 ▲图源“nature portfolio”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注： ASP3082（带黄色光环）可连接突变的 KRAS蛋白（棕色）和 E3连接酶，从而导致许多癌症的重要靶点降解。从分子水平上看，ASP3082具有哑铃状结构，一端锁定在KRAS的G12D突变位点上，而另一端抓住一种特殊类型的标记酶-即E3连接酶。酶会将蛋白质标签泛素添加到目标蛋白质上，从而向细胞的垃圾清除机制发出信号，以强效诱导并将这种讨厌的蛋白质降解。 ASP3082是全球首个针对G12D突变KRAS的降解剂，2023年，美国癌症研究协会（AACR）年会上已公布了该药的临床前研究结果。临床前研究结果显示，该药具有显著的抗肿瘤作用，同时可选择性地降解KRAS G12D突变蛋白，并抑制KRAS G12D突变癌细胞的生长活性；但在KRAS野生型癌 KRAS野生型癌细胞中则无此活性。目前ASP3082已进入Ⅰ期临床试验阶段（NCT05382559），首次人体研究于2022年6月在美国各地的癌症医院启动。主要针对 KRAS G12D突变的胰腺癌 KRAS G12D突变的胰腺癌、肺癌、结直肠癌。本次1期临床研究主要选取的是患有KRAS G12D突变的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤 KRAS G12D突变的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者入组，单独使用ASP3082或与其他药物（包括抗EGFR抗体西妥昔单抗 EGFR抗体西妥昔单抗）联合使用，以最大限度地发挥ASP3082疗效，同时评估该药在使用过程中的安全性及耐受性。值得欣慰的是，就在昨天（2024年6月11日）， ASP3082的新药IND已在我国获批，这为KRAS G12c突变的实体瘤 KRAS G12c突变的实体瘤患者带来了新的希望与选择！中国患者如何寻求KRAS抑制剂 KRAS抑制剂帮助？目前，由多家知名癌症医院牵头，我国开展了多项KRAS新药的临床试验，并正在国内招募患者，这也意味着国内患者也有机会免费获得抗癌新药治疗的机会！主要针对以下肿瘤类型： 1、 D-1553临床研究：针对 KRAS G12c突变的各类实体瘤患者，包括胰腺癌、肠癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。 2、 IBI351临床研究：主要针对 KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，并已有大量病友，通过全球肿瘤医生网医学部，成功申请入组。 3、 GDC-6036临床实验：针对 KRAS G12c突变的非小细胞肺癌等。想参加临床试验的患者，可将基因检测报告、诊断报告（电子版或拍照版）、影像学检查结果、治疗经历等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部。医学部会在收到报告并分析完毕后，1个工作日内电话联系，为患者全面分析检测报告，并匹配能入组的临床试验、初步评估有无抗癌新药或新技术可用。 KRAS靶点难以成药的魔咒，终将被打破 KRAS基因是人类癌症中最常见的致癌驱动突变之一，在多种癌症类型中均有发现，包括胰腺导管癌、肺癌、结肠癌等。以美国为例，每年大约有180万新的癌症病例被诊断出来，其中约11.6%（21万人）存在KRAS突变（详见下图）。 ▲图源“astellas”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：粉色区域代表：所有KRAS突变的患者。其中，KRAS G12D是已知的主要突变之一（详见下图），也被喻为KRAS中的“钻石亚型”，存在于34%的胰腺导管腺癌（PDAC）、12%的结直肠癌（CRC）、4%的肺腺癌和部分其他实体瘤中。图1 KRAS突变的类型和比例 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：所选肿瘤类型中，总体发病率最高的前6个KRAS等位基因 KRAS靶点于1982年正式登上癌症研究的历史舞台，作为最早发现的肺癌驱动基因，因独特的蛋白形状，在此后的40年中，一直被医学界视为“不可成药”的靶点，也是史上最“臭名昭著”的靶点。这也意味着，患者一旦化疗或免疫疗法失败，几乎完全没有可用的靶向治疗方案，很多病友在绝望的等待中遗憾离去。不过值得欣慰的是，近些年来，随着首批KRAS G12C抑制剂的诞生，以及针对不同类型KRAS突变的创新药的相继涌现，KRAS靶点不可成药的魔咒终将被打破，为化疗或免疫治疗失败的胰腺癌、结直肠癌等实体瘤患者，带来了一线曙光！下面全球肿瘤医生网医学部小编，简单盘点几款疗效惊艳的KRAS抑制剂 KRAS抑制剂，以供癌友们参考。 KRAS靶向药“多点开花”，实体瘤 KRAS突变患者曙光将至国研KRAS抑制剂 KRAS抑制剂-IBI351，剑指非小细胞肺癌，疾病控制率高达96.7%！ IBI351（GFH925）是我国自研的一款新型、强效的KRAS G12C抑制剂，通过阻断KRAS的信号转导，来诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖。目前，该药已获优先审批资格，并被中国国家药品监督管理局授予国研创新药的突破性疗法认定，用于接受过≥1线全身治疗的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。 2023年AACR（美国癌症研究协会）大会上，公布了IBI351的1期临床研究结果。截至2023年2月10日，共纳入67例可评估疗效的患者，结果显示： 1、部分缓解（PR）：约 61.2% （41例）患者，在治疗后获得了部分缓解（PR）。 2、客观缓解率（ORR）：在所有可评估疗效的患者中（n=67），其客观缓解率（ORR）达到 61.2% ；在接受推荐2期剂量（RP2D，即600mg，2次/天）的患者（n=30）中，其ORR达到 66.7% 。 3、疾病控制率（DCR）：在所有可评估疗效的患者中（n=67），其疾病控制率（DCR）高达 92.5% ；在接受推荐2期剂量（RP2D，即600mg，2次/天）的患者（n=30）中，其DCR更是高达 96.7% ！ D-1553与西妥昔单抗强强联合，打击结直肠癌，疾病控制率高达95%！ D-1553（Garsorasib）是我国自主研发的一款新型、口服的高效KRAS G12C抑制剂，可强烈抑制肿瘤生长，且具有较高的中枢神经系统渗透性。在2023年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，中山大学肿瘤医院研究团队公布了该药的2期临床研究（NCT04585035）结果。截至2023年8月10日，共入组40例可评估疗效的晚期或转移性KRAS G12C突变的结直肠癌 KRAS G12C突变的结直肠癌患者，这些患者既往接受过平均2种（1~6种）治疗方案无效，入组后给予D-1553联合西妥昔单抗治疗，经过为期9.1个月的中位随访，结果显示：双药联合治疗的总体缓解率（ORR）达到45.0%，疾病控制率（DCR）高达95.0% ！其中， 50%的患者达到疾病稳定（SD）。这也意味着，近一半的患者接受D-1553联合西妥昔单抗治疗后，肿瘤显著缩小30%以上；此外，几乎所有患者均出现病灶不同程度的缩小或者控制稳定。 GDC-6036：泛癌种的新型KRAS抑制剂 KRAS抑制剂闪亮登场，肿瘤显著缩小或消失！ GDC-6036（Divarasib）是一款口服、高效的选择性KRAS G12C抑制剂，可将KRAS G12C癌蛋白锁定在非活性状态，并关闭致癌信号，从而抑制癌细胞的生长，目前该药正研究用于非小细胞肺癌、结直肠癌、其他实体瘤的治疗。 GDC-6036的Ⅰ期临床研究，共入组137例患者，包括55例结直肠癌患者、60例非小细胞肺癌患者、22例其他实体瘤患者（包括胰腺腺癌、胆管癌、乳腺癌、十二指肠腺癌、阑尾腺癌、子宫内膜鳞状细胞癌、肛门腺癌、胃腺癌等），入组后给予不同剂量的GDC-6036治疗。结果显示： 1、在非小细胞肺癌患者（n=58）中： 59%获得部分缓解（PR），29%达到病情稳定（SD）、2%幸运的获得了完全缓解（CR）。这也意味着，超过一半的患者，在接受GDC-6036治疗后，病灶显著缩小30%以上，甚至有患者病灶完全消失。 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、结直肠癌（n=55）中：在所有剂量水平中， 35% 的患者达到部分缓解（PR）， 49% 的患者达到病情稳定（SD）， 2% 的患者获得完全缓解（CR）。 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、在其他实体瘤患者（n=22）中： 36% 的患者达到部分缓解（PR）， 50% 的患者达到病情稳定（SD）。小编寄语我国的新药研发水平，正以前所未有的“中国”速度，迈向世界前列！即便针对令人闻风丧胆的KRAS突变，也有诸多新药的临床研发正在如火如荼地进行中。除了开篇提到的这款由日本研发且获我国新药IND批准的 ASP3082注射液外，还有我国自研的 IBI351、D-1553、GDC-6036、JAB-21822、GH35 等众多新型KRAS抑制剂 KRAS抑制剂，不仅打破了KRAS突变难以成药的“魔咒”，更为曾经无药可用的晚期癌症患者带来了一丝曙光！小编也期望未来能有更多的抗癌新药获批并逐步纳入医保，以造福更多的肿瘤患者。参考资料 [1]Anthony W T.Trial in progress: a phase 1, first-in-human, open-label, multicenter, dose-escalation and dose-expansion study of ASP3082 in patients with previously treated advanced solid tumors and KRAS G12D mutations[J].J. Clin. Oncol,41. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.TPS764 [2]Nagashima T,et al.Novel KRAS G12D degrader ASP3082 demonstrates in vivo, dose-dependent KRAS degradation, KRAS pathway inhibition, and antitumor efficacy in multiple KRAS G12D-mutated cancer models[J]. Cancer Research,2023,83(7_Supplement): 5735-5735. https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article/83/7_Supplement/5735/722276 [3]Zhu C,et al.Targeting KRAS mutant cancers: from druggable therapy to drug resistance[J]. Molecular Cancer, 2022, 21(1): 159. https://molecular-cancer-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s12943-022-01629-2 [4]China's first NDA for a KRAS G12C inhibitor:NMPA accepts new drug application for GFH925 and grants GFH925 with priority review designation.News release.GenFleet. November 24,2023.Accessed November 28,2023. https://www.prnewswire.com/news-releases/chinas-first-nda-for-a-kras-g12c-inhibitor-nmpa-accepts-new-drug-application-for-gfh925-and-grants-gfh925-with-priority-review-designation-301996973.html [5]Sacher A,et al.GO42144 Investigator and Study Group. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721. https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1056/NEJMoa2303810?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed [6]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d42473-022-00451-0 [7]https://www.astellas.com/en/system/files/221209_rdmeeting_script_eg.pdf [8]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [9]https://www.astellas.com/en/innovation/engineered-small-molecules 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载