KRAS药物的未来展望！

2024-05-05

加速审批临床结果临床2期

本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。1靶向KRAS的难度KRAS基因突变是多种癌症的驱动因素，特别是结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和非癌症小细胞肺癌（NSCLC）。其中KRAS-G12突变占主导地位（89%），其次是G13（9%）和Q61（1%）突变。KRAS突变的广泛存在，使得KRAS成为癌症药物开发中，“炙手可热”的靶点，但历史上很长的时间内，KRAS通常被认为是“不可成药”的靶点。KRAS靶点通常被认为是不可成药的，主要原因有三个：首先其蛋白构象在“活性”（结合GTP）和“非活性”（结合GDP）间动态变化，抑制剂需要准确的选择性不同的构象KRAS而不影响野生型，这使得抑制剂的开发难度大大增加。图注：KRAS的“活性”和“非活性”状态示意图其次，KRAS蛋白对GTP的亲和力非常强，且细胞内的GTP浓度高，这使得GTP竞争性抑制剂的开发变可行性不高；最后，KRAS蛋白的结构中，天然的缺乏小分子药物结合位点，存在典型的“不可成药特征”。2KRASG12C的突破KRASG12C是KRAS蛋白第12个密码子的甘氨酸（G）突变位半胱氨酸（C），这个突变导致了KRAS通路被严重增强，促进肿瘤的发生和增殖。图注：KRAS的G12C突变大大增强了KRAS传导的信号（右图），正常的信号通路直接被打穿，“暴走”的电闪雷鸣导致细胞癌变和疯狂增殖。2013年，Shokat及其同事发现KRASG12C突变后的半胱氨酸残基附近变构口袋结合（开关II口袋），可以通过小分子靶向（小分子和半胱氨酸残基结合），将变体KRAS锁定在“非活性”状态，同时不影响野生型KRAS蛋白。这直接促进了Sotorasib（AMG-510，Amgen）和Adagrasib（Mirati）两种药物的发现和批准，这也意味着KRAS靶点药物开发取得了“开门红”。图注：KRAS药物的发现历史在CodeBreaK 100研究中，Sotorasib患者的客观缓解率（ORR）为41.0%，无进展生存期（PFS）为6.3个月，在Adagrasib的I/Ib期KRYSTAL-1研究中也报告了类似的结果，ORR为42.9%，PFS为6.5个月。根据这些结果，FDA于 2021年和2022年加速批准了Sotorasib和Adagrasib用于治疗NSCLC。图注：Sotorasib和Adagrasib和KRAS蛋白的结合结构图3耐药机制在发现KRAS抑制药物的同时，在临床上也发现了耐药突变，这些机制包括：通过耐药突变获得的耐药性。临床数据显示几乎所有耐药突变的患者都会重建RAS-MAPK信号，这也说明了肿瘤生长对RAS信号的依赖性。这些耐药突变可分不同类型，耐药患者也可能存在不止一种耐药机制。适应性耐药。值得注意的是，很大一部分耐药患者没有可识别的基因突变，这表明非遗传机制参与了耐药，成为适应性耐药。适应性耐药可能是上游RTK、KRAS或其效应器通路的快速重新激活。（补偿机制）细胞组织转变作为耐药机制。在治疗压力下可能会发生细胞形态的转变，从而逃逸治疗。研究观察到肺腺癌在KRAS抑制下转分化为1型肺泡样状态。（可能是肿瘤本身的异质性造成的）图注：KRAS耐药机制示意图4打破耐药之：新型KRAS抑制剂 KRAS抑制剂的开发为打破KRAS G12C抑制剂耐药，多种管线在开发其他KRAS等位基因抑制剂，以期提高疗效、降低毒性和延迟耐药性。新型KRAS靶向药物大致可分两类。第一类是选择性抑制剂，旨在针对单个基因或蛋白质突变。第二类是泛RAS/KRAS抑制剂 KRAS抑制剂，它针对几乎所有的RAS突变，具有更大的解决耐药的潜力，理论上更有可能因为对野生型RAS的抑制而产生毒性。5打破耐药之：联合治疗鉴于KRAS G12C抑制剂作为单一疗法在NSCLC、CRC和其他癌症类型中的活性，联合用药旨在解决KRAS抑制的获得性遗传耐药性和适应性耐药机制，从而延长患者的持久获益。图注：联合治疗的临床研究情况01联合RTK抑制RAS-MAPK通路很容易受不同水平的补偿激活的影响，因此针对该通路上多个节点的组合非常有意义。临床前研究表明HER2、HER3和其他RTK家族成员可能在KRAS抑制后继续驱动生长信号传导。临床正在测试KRAS G12C选择性抑制剂与泛ERBB抑制剂阿法替尼 ERBB抑制剂阿法替尼的联合治疗，包括CodeBreaK 101（Sotorasib和阿法替尼；NCT04185883）和 KRYSTAL-1（Adagrasib和阿法替尼；NCT03785249）。02联合SOS1和SHP2抑制剂 SHP2抑制剂SOS1和SHP2是RTK激活的中间蛋白，抑制SOS1和SHP2可使GDP结合的 KRAS保持非活性状态。在临床前模型中，SHP2抑制剂TNO155和RMC-4630 表现出与KRAS G12C选择性抑制剂的协同作用。抑制SOS1可阻止其与KRAS-GDP的相互作用，从而阻止KRAS的GTP负载。迄今为止，两种SOS1抑制剂BI-1701963和MRTX0902已进入早期临床开发。与SHP2抑制剂 SHP2抑制剂的情况类似，观察到单一疗法活性有限。03新兴组合策略耐药机制除MAPK信号通路重激活产生的，还可以通过平行信号通路的重连接来驱动。最近临床前研究中，Hippo通路成员YAP和TAZ已成为KRAS抑制剂 KRAS抑制剂耐药性的主要调节因子。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是KRAS抑制剂 KRAS抑制剂的第二个潜在协同靶点，在临床前研究中，CDK和KRAS的联合抑制可阻止细胞周期进展。目前，正在临床评估各种组合，包括sotorasib和CDK4/CDK6抑制剂palbociclib（CodeBreaK 101）、adagrasib和palbociclib（KRYSTAL-16）以及 JDQ443和CDK4/6抑制剂ribociclib（KontRASt-03；NCT04185883、NCT05178888 和NCT05358249）。04与ICB的组合KRAS可以通过肿瘤细胞表达细胞因子、募集骨髓源性抑制细胞和抑制CD8+来促进T细胞活性，KRAS还被证明可以促进肿瘤细胞表达免疫检查点配体PD-L1。因此，将KRAS抑制剂 KRAS抑制剂与增强免疫的药物结合存在合理性。几项临床试验正评估KRAS抑制剂 KRAS抑制剂与ICB的组合。然而，CodeBreaK 101研究的早期数据联合会导致肝毒性的高发生率，最近的报告还表明，先前抗PD-1治疗可能容易导致sotorasib的肝毒性和其他毒性，这与EGFR抑制剂治疗NSCLC的经验类似。05与化疗和一线治疗方案的联合化疗仍然是KRAS突变NSCLC、CRC和PDAC患者的主要治疗手段，化疗和 KRAS抑制剂 KRAS抑制剂联合可以通过双重机制和加强选择性压力来增强疗效，以减少耐药。多项随机III期试验在评价与标准化疗联用进行比较（NCT05920356和NCT06119581）。还计划在CRC和PDAC中进行研究，以评估KRAS抑制剂 KRAS抑制剂和化疗组合（NCT06252649）。6靶向KRAS的免疫治疗多种针对KRAS的免疫治疗已被开发出来。较早的研究使用多肽疫苗，已诱导出针对突变体特异性KRAS等位基因的宿主T细胞反应，在一些临床研究中还能观察到疗效。一些新兴的治疗方法在一些研究中报道了PR的个例，包括T细胞抗原受体（TCR）靶向突变型KRAS G12D疗法。最近，一种新型淋巴结靶向两亲物平台技术（使用白蛋白结合递送系统）结合了“现成”肽疫苗和双肽疫苗形式的免疫佐剂（命名为ELI-002））针对KRAS G12D和G12R正在I期试验中，一项使用七肽疫苗（G12D、G12R、G12V、G12A、G12C、G12S和G13D）的随机II期试验正在切除的PDAC （NCT05726864）中进行。图注：新疗法的临床情况7展望未来KRAS突变癌症的治疗前景发迅猛，相关药物市场预计在未来几年会显着增长，根据DelveInsight的分析，KRAS抑制剂 KRAS抑制剂的市场规模到2022年将达到2.4亿美元，到2032可达到惊人的100亿美元，年复合增值率36%。预计NSCLC将成为KRAS治疗的主要市场，继非小细胞肺癌之后，结直肠癌是KRAS的第二大战场。尽管KRAS在胰腺癌中比在结直肠癌和非小细胞肺癌中更常见，但该领域的管道活动有限。图注：KRAS抑制剂 KRAS抑制剂上市预测对有效的KRAS抑制剂 KRAS抑制剂的追求，证明了科学界在抗击癌症和开创精准医疗新时代方面所做的不懈努力。寻找更有效的KRAS抑制剂 KRAS抑制剂是患者希望的灯塔，照亮了更有效和个性化的癌症治疗之路。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓