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抑郁症
新型可行性靶点
2023-11-28
·
药研网
上市批准
临床研究
2023年8月,
Sage
Sage
治疗产后
抑郁
的药物
Zurzuvae
获FDA批准上市,成为FDA批准的首款专门用于产后
抑郁
的口服药;继而2023年9月,Fabre-Kramer治疗
重度抑郁
的药物
Exxua
获FDA批准上市,历时20年,被FDA拒绝三次,终于在第四次申请时获批上市。
重度抑郁症
是全世界非常普遍的疾病之一,且
抑郁症
的发展越来越趋于年轻化,青少年患
抑郁症
的比例不断升高。青少年患
重度抑郁
更为棘手,因为其将面临一生的负面影响。据《2022年国民
抑郁症
蓝皮书》显示,国内50%的
抑郁症
患者为在校学生,18岁以下的
抑郁症
患者占总人数的30%。有研究认为,成年期
抑郁症
在青少年时期已发病。目前青少年治疗
抑郁
的首选药物是
氟西汀
,但也有一些显著的副作用,如增加自杀意念。而成年的抗
抑郁
药以选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)为主,包括
氟西汀
、
帕罗西汀
、
舍曲林
、
氟伏沙明
、
西酞普兰
、
艾司西酞普兰
,但大约 35-50% 的患者对这些药物没有反应,且通常具有
嗜睡
、
镇静
和
性功能障碍
等常见不良反应。近几年,也有一些新机制抗抑郁药获批,如
NMDA受体拮抗剂Spravato
,
GABAA受体正向变构调节剂Zulresso
GABAA受体
正向变构调节剂Zulresso。但其仅获批用于部分适应症,如
Spravato
仅适用于
耐药性抑郁症
,
Zulresso
仅用于产后
抑郁症
。因此,需要寻找更安全,新机制的药物靶点,开发疗效更佳的新型抗
抑郁
药物。神经可塑性作为抗抑郁机制在
重度抑郁
患者中,前额叶皮层(PFC)和海马体体积缩小是大脑解剖学上的一致发现,前额叶皮层的突触数量也有所减少。这一事实表明,神经可塑性是
MDD
生理病理学中一个基本而关键的现象。动物和临床研究表明,慢性压力是
MDD
的病因,它会导致 PFC 和海马突触的数量和功能下降。SSRIs 可增加
抑郁症
患者血清和大鼠海马中
脑源性神经营养因子(BDNF)
的表达,而
BDNF
是新突触形成所必需的。只有在对大鼠长期(两周以上)而非急性服用 SSRIs 后,
BDNF
才会增加,这表明
BDNF
以及神经可塑性参与了在行为中观察到的抗
抑郁
效果。Specific targets related to the modulation of synaptic plasticity and energetic metabolism. 以新兴神经递质系统为目标除了血清素和谷氨酸外,GABAergic和cholinergic两种神经递质系统也被认为是治疗
MDD
的有效药物。磁共振波谱(MRS)研究证实,
抑郁症
患者脑脊液(CSF)中的 GABA 含量降低。在有效治疗
MDD
后,GABA 水平也会恢复正常。动物研究显示,慢性压力会诱导啮齿动物GABA合成酶的表达以及 GABA 的释放和摄取减少。此外,GABAA 表达减少的小鼠会出现类似
抑郁症
的表型,长期服用
地西帕明
可以改善这种情况。在使用cholinergic拮抗剂 scopolamine进行临床前研究期间,观察到了抗
抑郁
效果,在动物模型中也观察到了
scopolamine
的突触生成和激活mTOR信号转导的作用,这些效应暗示了乙酰胆碱在
多发性抑郁症
中的作用。但也有研究显示安慰剂组和
scopolamine
组在抗
抑郁
方面无显著差异。因此目前关于cholinergic系统作为抗
抑郁
靶点的潜力,目前尚无定论。
褪黑素
在使用 5-10 mg褪黑素的随机研究中,与安慰剂相比,
双相情感障碍
和单相情感障碍患者在服用
褪黑素
后都没有观察到显著的抗
抑郁
效果。同时,Fava 等人在一项双盲研究中表明,
丁螺环酮
与 3mg褪黑素联合使用比
丁螺环酮
与安慰剂联合使用更有效。Lewy等人的研究表明,当根据时间型调整给药剂量时,褪黑激素对
季节性情感障碍
的抗
抑郁
作用更大从目前的研究来看,
褪黑素
可能成为抗
抑郁
治疗的有效辅助药物,而非主要治疗手段。
神经炎症
:色氨酸-犬尿氨酸途径
神经炎症
与多种神经系统疾病有关,
炎症
和细胞介导的免疫激活是
抑郁症
的关键因素。动物模型显示,暴露于脂多糖可诱发抑郁样行为。此外,人体研究和荟萃分析表明,
抑郁症
患者血液和脑脊液中的外周促炎标志物水平升高。与此相对应,耐药性
MDD
患者的促炎细胞因子继续增加。这证实了促炎细胞因子水平与
抑郁症
严重程度之间的正相关性。The tryptophan –
kynurenic acid
metabolic pathway and major depressive disorder. 对用于治疗
MDD
的抗炎药物进行的 Meta 分析表明,非甾体类抗炎药物(NSAIDs)的单一疗法或作为辅助疗法的使用可改善
抑郁
症状,且缓解率较高。然而,尽管大多数非甾体抗炎药抑制
环氧化酶(COX)
,但人们对其在
抑郁症
中的作用持怀疑态度。能量代谢、
线粒体2 型糖尿病(DM)
、
肥胖症
和肌肉疏松症等几种
新陈代谢疾病
与
抑郁症
发病几率增加有关。鉴于新陈代谢紊乱、氧化应激和
神经炎症
与
抑郁症
的关系,对作用于新陈代谢的药物进行了测试,结果发现这些药物具有抗抑郁作用。据报道,对于患有心脏代谢紊乱的患者,抗
糖尿病
药物可减轻
抑郁
症状。线粒体功能障碍是
代谢性疾病
的典型症状。
多发性抑郁症
患者的线粒体活性以及一系列线粒体蛋白的表达都会下降,他们的神经元代谢也会出现缺陷。抗
抑郁
治疗可改善这种代谢缺陷。线粒体基因突变也与
抑郁症
有关。因此,新陈代谢和线粒体功能可能是改变
MDD
病理生理学的重要部位。与线粒体功能相关的三个潜在靶点包括Complex I、NAD 和 CoQ 10。与代谢相关的潜在靶点包括二甲双弧,
GLP-1
。The gut–brain axis as a target微生物组近年来,由于人们对肠道微生物群如何影响大脑功能的认识上取得了最新进展,"肠脑轴"在生物医学研究中备受关注。研究表明,
多发性抑郁症
患者的肠道微生物组发生了改变,细菌多样性减少。在小鼠体内,一些细菌及其代谢产物能够增加
抑郁
样行为的易感性,并阻碍某些药物的抗
抑郁
效果。相反,其他代谢物则能改善小鼠的认知能力和情绪。一项动物研究表明,将
MDD
患者的粪便移植到非生物小鼠体内会导致
抑郁
症状的出现,如失乐症和
焦虑
样行为,以及 TRY 代谢的改变。一项临床研究表明,有八种不同细菌菌株的益生菌混合物具有抗抑郁作用,而乳酸菌数量的增加推动了这种作用。但尽管调整肠道微生物组具有成本效益和实用性等优势,但由于组成肠道微生物组的微生物物种数量庞大,确定哪些细菌群可能影响行为改变具有挑战性。此外,还需要确定微生物组影响大脑的机制,以便更准确地了解潜在的目标。肠道微生物组及其代谢物可被视为开发抗
抑郁
药物的良好候选物,但还需要进一步的临床证据。细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐
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机构
The Sage Group plc
江苏恒瑞医药股份有限公司
石药集团有限公司
适应症
躁郁症
2型糖尿病
抑郁症
[+12]
靶点
GABAA receptor
BDNF
COX
[+1]
药物
鼠尾草提取物
祖拉诺龙
吉哌隆
[+14]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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