Brain-derived neurotrophic factor(The Max Planck Institute)

01—概要细胞与其细胞外基质（ECM）之间的通信编码在结构和信号ECM蛋白的肽表位中，肽表位作为多种细胞功能的分子“协调者”。肽表位可以整合到生物材料中，以实现与细胞和组织的选择性和特异性通信。设计具有特定肽表位的生物材料可以控制细胞粘附、分化、免疫调节和细胞外基质周转。肽表位分子工具箱可用于组织工程和生物工程应用中功能性合成ECM的设计。02—前言蛋白质表位可以作为构建细胞指导生物材料的基础。蛋白质是由称为肽的氨基酸链组成的，如果它们含有能够与特定细胞受体或抗体相互作用的生物活性序列，则称为表位。这些短氨基酸序列是蛋白质的主要“功能编码语言”，可以用作生物材料的基石。特别是，自组装肽是一种分子构建模块，具有在水环境中自组装成类似ECM的纳米纤维和水凝胶的高倾向。这种材料平台使肽表位在纳米纤维表面的呈现能够积极地与细胞相互作用，启动特定的细胞信号通路，作为治疗剂，或在体内靶向细胞和组织。自组装肽的多用途分子设计也允许3D纳米纤维水凝胶具有一系列机械，化学和生物特性，用于细胞培养，细胞传递和生物制造。本文主要讨论了基于肽作为信号构建块的生物材料的设计。提供了一个肽表位库，可以作为合成水凝胶生物工程的分子工具箱，具有结构支持、信号传导和动态等生物功能。03—多肽：直接信号传导1. 促进细胞粘附和生长的肽序列a.来源于纤维连接蛋白的细胞粘附表位。RGD肽存在于纤维连接蛋白结构域FNIII9-10中，是研究最多的细胞粘附肽序列之一，RGD的掺入使合成的水凝胶具有细胞粘附特性。b.细胞粘附表位来源于层粘连蛋白。层粘连蛋白衍生的多肽，包括层粘连蛋白α-链上的IKVAV，层粘连蛋白β -链上的YIGSR， PDSGR， RYVVLPR，以及层粘连蛋白γ-链上的RNIAEIIKDI，可用于诱导血管生成和神经发生中的细胞聚集和簇形成。c.由肌腱蛋白衍生的细胞粘附表位。肌腱蛋白是一类参与神经发生、骨骼发生和血管发生的糖蛋白，其衍生的多肽可以作为功能编码工具来促进细胞粘附。例如肌腱蛋白衍生的八肽VFDNFVLK。d.来源于胶原的细胞粘附表位。胶原蛋白为软硬组织提供结构支持，与整合素结合以支持细胞附着。胶原蛋白超家族由46种不同的多肽链组成，这些多肽链根据其等级组织和功能的不同，超分子地组装成28种胶原蛋白。例如胶原样肽KOD ((PKG)4-(POG)4-(DOG)4)建立了强赖氨酸-天冬氨酸盐桥氢键，并能分层地组装成稳定的三重螺旋结构。胶原型衍生肽DGEA和GFOGER已在骨组织工程中进行了研究。I型胶原表位FPGER，作为FPGERGVEGPGP肽的一部分，可以在体外调节角质形成细胞和真皮成纤维细胞的迁移和增殖。e.来源于钙黏蛋白的细胞粘附表位。钙粘蛋白是一种跨膜细胞受体，负责细胞间的信号传递、细胞迁移和组织结构的维持。例如，N-钙粘蛋白对间充质干细胞凝聚至关重要，这是软骨形态发生的关键步骤。钙粘蛋白含有进化保守的三肽HAV，是一种重要的细胞间粘附介质。位于N-钙粘蛋白细胞外结构域-1的五肽HAVDI，通过抑制典型的Wnt/β-catenin信号传导，在体外触发人间质干细胞的软骨形成。f.其他靶向整合素的细胞粘附表位。鉴于整合素结合在介导血管生成、成骨和伤口愈合中的关键作用，整合素靶向是许多生物材料设计的关键考虑因素。例如GFPGER、RRETAWA、AGQWHRVSVRWG。然而，在大多数已发表的研究中，RGD仍然是研究得最好的整合素结合肽（89%），其次是IKVAV (6%)， YIGSR（4%）和其他序列（1%）。促进细胞粘附和生长的肽序列2. 模拟生长因子的多肽序列生长因子参与许多关键的细胞过程，如细胞增殖、迁移和分化，它们通过影响和指导干细胞表型来协调胚胎发育、组织稳态和修复；例如，骨形态发生蛋白（BMPs）在成骨过程中起关键作用，血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成，和转化生长因子（TGFβs）是软骨形成的重要调节因子。模拟生长因子肽可以加入到三维合成水凝胶中，避免全长生长因子的快速变性和清除，同时保证反应性、特异性和效率。a.用于成骨、软骨和椎间盘形成的生长因子模拟肽。BMP衍生的多肽可用于成骨应用。BMP是TGFβ超家族中的多功能生长因子，在心脏、大脑、软骨和骨骼发育中起着至关重要的作用。例如BMP-7衍生的肽表位KPSSAPTQLN，BMP-2衍生肽DWIVA。LIANAK是一种模拟TGFβ1的肽，以增加软骨基因的表达和ECM沉积。b.血管生成的生长因子模拟肽。来自VEGF螺旋区17-35的模仿VEGF的肽KLTWQELYQLKYKGI （KLT）与VEGF受体结合，激活细胞信号传导并促进毛细血管形成。在鸡胚绒毛膜尿囊膜实验中，KLT修饰的RADA16 - I水凝胶促进内皮细胞生长，诱导二维和三维毛细血管样小管的形成，以及新生血管的形成。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），也被称为FGF-2，也具有多种作用，包括血管生成和伤口愈合。FGF-2中的肽结构域106-120是FGF受体的部分激动剂。FGF-2模拟肽YRSRKYSSWYVALKR可用于制备血管生成肽纳米带水凝胶，在体外可促进人脐静脉内皮细胞的增殖和迁移。骨连接素衍生的GHK三肽也具有促血管生成作用。来源于骨桥蛋白的七肽SVVYGLR与RADA16水凝胶偶联，可以刺激大鼠肺内皮细胞的体外血管生成，其水平与VEGF相当，可能用于心肌梗死的治疗。c.用于神经发生的生长因子模拟肽。人工合成的水凝胶可以用来促进神经再生。神经生长因子（NGF）促进神经突生长，调节外周感觉和交感细胞功能，脑源性生长因子（BDNF）提供神经保护和损伤神经元的再生。分别来源于NGF和BDNF的肽CTDIKGKCTGACDGKQC和RGIDKRHWNSQ可以促进神经突增殖和神经保护作用，类似于全长生长因子。模拟生长因子的多肽序列3.诱导免疫调节作用的肽序列a. 具有天然抗菌作用的肽水凝胶。由于正电荷的存在，阳离子两性肽具有内在的抗菌特性，促进带负电荷的细菌膜内的相互作用和交叉，导致细菌细胞死亡。如抗菌肽（AMP） WGIRRILKYGKRS （WMR），WMR肽在N端拥有一个额外的色氨酸氨基酸和更多带正电的精氨酸残基，这使得该序列具有较强的抗菌活性。蜂毒肽衍生肽GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ也可作为抗菌涂层。含有多个赖氨酸残基的生物相容性细菌破膜自组装肽体系（CASP-K6）对铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）具有很强的杀菌作用。赖氨酸三肽连接的富含β-薄片的六肽（NAVSIQKKK）中赖氨酸的存在导致对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性。b. 具有固有抗菌作用的肽水凝胶。可注射的水凝胶可以通过掺入具有抗菌特性的肽而制成抗菌。如PEP6R、MAX1和MARG1。以Fmoc-FFE和Nap-FFE肽为基础的低分子量肽水凝胶也具有对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的杀菌作用。此外，NapFFKK和NapFFFKK对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株表现出抗生物膜活性。c. 增强T细胞和B细胞免疫反应的肽水凝胶。多肽也可以作为化学定义的免疫佐剂；例如，基于Q11自组装结构域与卵清蛋白区域（即OVA323-339）串联的肽系统（O-Q11）包含T细胞和B细胞识别的抗原表位，在生理条件下自组装成纳米纤维。鼻内或皮下给药纳米纤维在没有佐剂的小鼠中引起强烈的免疫反应，引起高水平的免疫球蛋白，并促进T细胞活化，如果与H1N1流感表位结合，则会引起抗原反应d. 免疫病毒的肽水凝胶。肽疫苗基于肽表位，可引发针对特定病毒的免疫反应；例如，自组装多聚肽两亲系统增强了对肠病毒71 （EV71）的免疫力，EV71是一种引起手足口病的小核糖核酸病毒科病毒。肽两亲性纳米纤维显示了EV71的两个抗原表位，病毒颗粒1 （YPTFGEHKQEKDLEY）和3 (HYRAHARDGVFDYYT)，导致小鼠的体液和细胞免疫反应。这些免疫小鼠的血清能中和EV71并保护宿主细胞。诱导免疫调节作用的肽序列04—多肽：结合ECM1. 结合生长因子的肽序列a. 直接结合生长因子的肽。可溶性生长因子通常用于体外和临床指导细胞命运。然而，它们通常以超生理剂量供应，以确保长期高浓度和有效，这会导致脱靶效应。例如可以结合BMP-2的YPVHST和结合TGF-β1 的HSNGLPL。b.通过肝素模拟结构域和肝素结合结构域与生长因子结合的多肽拟糖肽提供了一个结合多种生长因子的多功能工具箱。聚糖可与 300 多种分泌蛋白或膜结合蛋白（如生长因子、酶和趋化因子）结合，从而调节各种生物过程。例如，聚糖硫酸肝素和肝素可与多种生长因子杂交结合。与肝素磺酸结合生长因子（如BMP-2、BMP-4、FGF-1、FGF-2、VEGF、Shh和生长因子抑制剂Noggin）相互作用。结合生长因子的肽序列2. 结合其他ECM成分的肽序列a. 肽通过选择性结合结合ECM分子。结合多种分子和生物成分的能力是模拟天然组织组成复杂性的关键。例如，用hepsin靶向肽（IPLVVPL）修饰的聚甲基丙烯酸水凝胶选择性地结合过表达hepsin的肿瘤细胞。Nap-FFG肽可选择性结合并自组装成血小板表面的涂层，在体外阻止人类血小板聚集。Fmoc-二肽（即Fmoc-YN、Fmoc-YS、Fmoc-YL和Fmoc-VL）与β-乳球蛋白和牛血清白蛋白（BSA）的组装可通过改变氨基酸的极性来实现。基于FF的水凝胶也可以设计成在血红蛋白、肌红蛋白、血清白蛋白和纤维蛋白原存在下，通过利用共价希夫碱键进行自组装。基于酪氨酸和吡啶的凝胶可以设计超分子体系，选择性地结合镍（Ni2+）和氯离子（Cl−）。b. 肽通过非选择性结合结合ECM分子。多肽能够基于互补电荷和疏水性使ECM组分非选择性结合，从而允许多个大分子的结合和具有高水平结构层次和功能的材料组装。例如，带正电的PA （V3A3K3）和带负电的透明质酸在液-液界面上的非特异性相互作用导致扩散屏障的形成，随后肽和透明质酸共同组装成不同大小的结构。c. 多肽结合离子调整有机-无机相互作用。一些组织（如骨和牙釉质）的ECM是有机相和无机相的纳米复合材料，它们被分层组织以提供高强度和断裂韧性。在这些组织中，离子和矿物质（如钙和磷酸盐沉积物）的局部分布和浓度对确保结构和功能至关重要。例如，在骨骼中，有机相主要是I型胶原蛋白，而无机相是羟基磷灰石。多肽在生物矿化过程中具有重要的作用，指导有机-无机相互作用。特别是，羟基磷灰石聚集体及其晶体形成可以通过带负电和带正电的氨基酸（例如谷氨酸和精氨酸）与Ca2+和(PO4)3-离子的相互作用来调节。Fmoc-FF、Fmoc-R和羟基磷灰石相可以组合成多组分肽基骨再生支架。在该体系中，Fmoc-FF提供了结构刚性，而Fmoc-R由于存在精氨酸氨基酸而充当生物矿化的模板。这些含羟基磷灰石的水凝胶具有生物相容性和机械坚固性（硬度高达30千帕），因此可以作为骨再生研究的仿生支架应用于细胞培养。Fmoc-FF/S还可以与Fmoc-RGD和羟基磷灰石纳米晶体结合，在RGD基序上沉积来自R和D氨基酸的羟基磷灰石，并刺激Raw 264.7巨噬细胞向破骨细胞分化。此外，可以合理设计肽序列来指导生物矿化；例如，十二肽NPYHPTIPQSVH结合羟基磷灰石晶体表面，七肽MLPHHGA结合β-发针形成序列（MDG1），在成水泥细胞存在下指导羟基磷灰石形成。在牙釉质中，有机基质对牙釉质分层无机结构和力学性能的发展起着至关重要的作用。釉质ECM中带负电荷的大分子，包括糖蛋白和蛋白，如amelogenin、enamelin和amelotin，结合Ca2+离子，引发磷灰石晶体成核和生长。为了模拟这一过程，可以设计一种阴离子P11-4自组装肽的低粘度溶液，该溶液浸润并聚合到龋齿病变中，为羟基磷灰石成核提供仿生支架。该肽增加牙釉质矿化和体外新生结晶羟基磷灰石沉积，并在临床安全试验中实现牙釉质矿化。模仿牙釉质糖蛋白，26和32个氨基酸的淀粉原蛋白激发肽（P26和P32）可以作为水凝胶工程，促进多层羟基磷灰石晶体自下而上的形成在人臼齿切片。同样，牙釉质再矿化也可以通过较短的仿釉色素（amelogenin mimics），如LEAWPATDKTKREEVD和TKREEVD，以及来自牙本质磷酸蛋白的三肽基序（DSS）来实现。此外，从唾液中存在的一种蛋白质——甾体蛋白中提取的肽DDDEEKFLRRIGRFG可以控制氟磷灰石的形成。结合其他ECM成分的肽序列3. 肽序列创建动态基质a. 由基质金属蛋白酶切割的肽在健康组织中，ECM的沉积和降解受到严格调控，以确保体内平衡和基质周转。基质金属蛋白酶（MMPs）是锌依赖的内肽酶，在组织重塑和病理状态（如癌症）中经常过度表达。MMP敏感序列GPX1G*LX2G（其中*表示裂解位点，X1为A或L， X2为G）可以掺入到水凝胶中，以控制其酶降解并生成可切割的合成基质；例如，MMP-2敏感序列GTAGLIGQ可以作为PA水凝胶的可切割骨架。同样，肽FFAGLDD中的MMP-9敏感序列GL允许阿霉素从苯乙酰基PAs中体外释放，能够在MMP敏感位点降解后从胶束聚集体切换到纤维。以二苯丙氨酸为基础的肽水凝胶，包括一个MMP敏感的四肽（PLGL）连接到一个神经保护的六肽（NAVSIQ），可以注射到小鼠的大脑，并在MMP-9切割后释放六肽。含有MMP-1可切割表位（GPQGIWGQ）的自组装PA-透明质酸膜允许研究细胞-ECM重塑相互作用。许多MMP敏感肽已被优化以确保高酶敏感性和特异性，包括来自噬菌体展示文库的序列，如SGESPAYYTA（针对MMP-2优化），GAPFALRLV（针对MMP-3和MMP-7优化），GGYAELRMGG（针对MMP-11优化）和GPLGLWAR（针对MMP-13优化），GPQGIAGQ（对MMP-1， -2, -3, -7， -8和-9敏感），GPLGMRGL（可被MMP-13切割），以及序列VPMSMRGG和IPESLRAG。它们对MMP-1和MMP-2有很高的降解率。MMP敏感表位也被应用于动态基质的设计，诱导形态发生和增强细胞侵袭；例如，在PEG水凝胶中实现对MMP敏感的GPQGIWGQ表位，可以在体外实现肠道干细胞的蛋白水解重塑和器官发生。同样，通过调节含有MMP敏感的GPQGIWGQ序列的肝素基水凝胶的机制和可降解性，可以在体外实现肾小管形成。经MMP敏感PVGLIG表位修饰的藻酸盐凝胶可以传递人间充质干细胞，并在小鼠模型皮下植入后确保细胞入侵并随后降解。b. 被其它酶切割的肽除MMPs外，人们还探索了其他酶来制造可降解的肽基水凝胶；例如，显示一致序列RRX1SX2的PAs，其中X1可以是任何残基，X2必须是疏水残基，对蛋白激酶a （PKA）的切割敏感。因此，显示RRASV的PA纳米纤维会根据特定的酶进行组装和拆卸。当暴露于PKA时，纳米纤维被磷酸化并分解，而在ALP存在时，磷酸基团被劈裂，恢复系统的组装能力。丝氨酸蛋白酶α-凝乳胰蛋白酶对F残基旁边的KKFFVLK序列进行切割，从而产生不同倾向于形成纳米管或球形胶束的产物。类似地，组织蛋白酶敏感序列可以用来创建可降解的基质；例如，在以猪皮质骨片为底物的骨吸收研究中，移植了组织蛋白酶k敏感肽GGGMGPSGPWGGK的PEGDA水凝胶对破骨细胞有特异性降解，但对成骨细胞没有反应。组织蛋白酶-b可切割肽AVPIAQFRRG可以与促凋亡肽药物和阿霉素偶联，从而在荷瘤小鼠中实现高癌细胞特异性。此外，通过在β片纳米纤维和凝胶中加入酯骨架，它们可以通过水解降解。因此，降解可以使用特定的肽，并通过改变它们的二级结构或氨基酸组成来定制，以创建有利于细胞重塑和基质周转的细胞响应的动态生物材料。肽序列创建动态基质05—水凝胶：具有协同肽基序a. 细胞粘附表位的混合物ECM组件通常协同工作；例如，纤维连接蛋白包含一个RGDS环和五肽PHSRN，它们在折叠蛋白上彼此靠近，当它们的距离为3.2 nm时，可以协同结合α5β1整合素。因此，一个在表位之间约3.2 nm处显示RGDS和PHSRN的多结构域肽系统可以在体外控制内皮细胞粘附和整合素上调。通过共同组装不同的表位显示链，可以将多个肽表位纳入同一水凝胶中；例如，携带RGDS、IKVAV、REDV和YIGSR的Q11可以根据肽表位混合的浓度以不同的组合组合成具有不同力学和生物特性的均质凝胶。有趣的是，RGDS和YIGSR表现出拮抗剂作用，而RGDS和IKVAV表现出加性协同作用。此外，RGD和IKVAV可混合用于心脏组织工程，IKVAV和YIGSR可混合用于神经发生，RGDS与磷酸丝氨酸可混合用于骨再生研究。b. 细胞粘附和生长因子结合表位的混合物细胞粘附肽也可以与生长因子结合表位结合；例如，聚丙烯酸酯可以通过在聚丙烯酸酯单体的甲基上吸附和组装蛋白质来展开纤维连接蛋白，从而引起纤维连接蛋白的构象变化并暴露其表位（FNIII9-10和FNIII12-14），从而实现协同粘附和生长因子信号传导73。重组纤维连接蛋白功能化的3D纤维蛋白水凝胶含有两个生物活性片段（FNIII9-10和FNIII12-14），可以装载VEGF促进糖尿病小鼠伤口愈合。同样的平台可以加载BMP-2用于骨缺损的骨再生。含有全长纤维连接蛋白的聚乙二醇水凝胶具有可调节的物理特性，可以保留BMP-2和VEGF，以帮助体内骨再生和血管形成。rad16 - 1可以与纤维连接蛋白和层粘连蛋白衍生基序以及肝素结合序列TAGSCLRKFSTM结合培养肝细胞。此外，可以利用rada16 - 1设计合成干细胞壁龛，rada16 - 1被SKPPGTSS（骨髓归巢基序）、FHRRIKA（肝素结合基序）和PRGDSGYRGDS（双单元RGDS细胞粘附基序）功能化。此外，RADA16水凝胶可以用RGD和vegf来源的表位修饰以促进牙本质-牙髓再生，EAK16-II水凝胶可以用纤维连接蛋白的RGD和（GRGDSP）4K、玻璃体连接蛋白的FRHRNRKGY、层粘连蛋白的IKVAV和IGF-1功能化，用于神经组织工程。同样，含有bdnf模拟基序和IKVAV序列的水凝胶可以作为中空壳聚糖管的填充物来桥接大鼠10毫米长的坐骨神经缺损，从而实现周围神经再生。也可以采用多表位方法来刺激成骨和骨形成；例如，含有REDV、RGDS和statherin衍生肽DDDEEKFLRRIGRFG的elp基膜分别改善内皮化、细胞粘附和磷酸钙结合，从而增加体外成骨细胞分化和临界尺寸大鼠颅骨缺损模型中的骨沉积。同样，在与内皮细胞和MSCs共培养中，共组装PA水凝胶（包括用于细胞粘附的RGDS、用于血管生成的SVVYGLR和用于成骨细胞分化的DGEA）促进骨球体的生长c. 多种生长因子模拟表位的混合物表明多种生长因子的表位可以整合在同一水凝胶中；例如，CTDIKGKCTGACDGKQC（模拟NGF）和RGIDKRHWNSQ（模拟BDNF）肽组合可作为神经导管填充剂，协同促进大鼠10mm坐骨神经缺损周围神经再生。类似地，模拟bdnf的肽可以与模拟vegf的基序在基于rada16的水凝胶中结合，以促进周围神经再生，并在大鼠的坐骨神经间隙中桥接。除了血管生成特性外，VEGF还具有神经营养和神经保护作用。因此，在BDNF/ vegf功能化的水凝胶上培养的大鼠雪旺细胞表现出粘附、扩散和髓鞘化的标记物。此外，功能化水凝胶还能诱导有髓鞘纤维的萌发、轴突的再生和活体运动功能的恢复d. 细胞粘附、模拟生长因子和酶可切割表位的混合物基质动态、细胞粘附和生长因子信号也可以在同一系统内实现。例如，多结构域肽系统“SLanc”包含细胞粘附序列RGDS、一种MMP-2敏感肽和一种vegf模拟肽。大鼠皮下注射slac水凝胶可在7天内促进种植体周围形成大量血管，宿主细胞浸润迅速，纤维包埋不足84。RGD还可以在水凝胶载体中与mmp -2敏感肽序列结合，用于递送间充质干细胞，以增加间充质干细胞的附着和支架的细胞重塑。含有RGD和mmp -2敏感切割位点（TPGPQGIAGQ）的PA系统能够在细胞培养过程中实现组织模板的“自分离”，用于下游应用。一种3D PEG ecm启发的水凝胶，包含13个细胞粘附整合素结合肽和7个mmp可降解肽，旨在模拟人类骨髓中蛋白质的多样性。在这里，肽是通过基于蛋白质组学和生物力学的方法从天然组织中选择的。骨髓来源的粘附线索和可切割位点的特定组合重现了天然骨髓的体积模量，并为MSC生长和分化提供了仿生生态位。类似地，天然大脑中含有九种整合素结合肽和五种mmp可降解肽的聚乙二醇基水凝胶能够以最小的激活在体外控制和维持星形胶质细胞的静止。如有错误，敬请指正原文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s44222-023-00055-3识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

1.摘要 肿瘤发生的多步骤过程背后的机制可以归结为一个逻辑框架，其中涉及获得功能能力，即所谓的癌症标志，这些能力通常被认为是恶性肿瘤发生所必需的。这些能力不仅在转化的癌细胞中体现，也在构成肿瘤微环境（TME）的异质性辅助细胞中表现出来，并且通过癌性表型的某些异常特征传递。 本文讨论了神经系统与癌症标志能力诱导之间的联系，揭示了神经元和神经投射（轴突）作为TME中诱导癌症标志的成分。我们还讨论了癌细胞中异常激活的自分泌和旁分泌神经调控回路，这些回路可能构成一种独特的“促进性”特征，有助于标志功能的表现及随之而来的癌症致病过程。 2.引言 癌症标志构成了一个理论框架，这一框架在解释癌症的复杂性及其基础机制方面具有持久的实用性。该理论的核心包含八种获得的功能能力，即癌症标志，以及两种“促进性特征”，即肿瘤状态的异常特征，它们有助于获得上述癌症标志能力。这些核心标志能力包括：持续增殖信号；逃避生长抑制；抵抗细胞死亡；促进复制性不朽；诱导或获取血管化；激活侵袭和转移；紊乱细胞代谢；以及避免免疫破坏。 肿瘤状态的两种经验证的异常特征，这些特征各自有助于癌症标志能力的获取，分别是：（1）癌细胞的基因组不稳定性和突变；（2）肿瘤促进性炎症，主要由固有免疫系统的细胞引起。这些十项参数的纳入标准是，它们能够广泛适用于各类人类癌症类型及亚型，而不仅限于某一或少数几种类型。尽管核心概念依然有效，但有越来越多的证据表明，其他一些可能具有普适性的参数同样重要，并且不易被归类为这十项核心癌症标志参数的特定范围内。最近，提出了几个暂定性参数，以激发辩论、讨论和实验阐述，包括：表型可塑性、非突变性表观遗传重编程、多态性微生物群和肿瘤微环境（TME）中的衰老细胞。另外一个在生物医学领域令人兴奋的前沿尚未被提及，那就是神经系统与癌症的交汇。越来越多的实验证据正在支持这一联系及其多个方面，涵盖了从肿瘤对神经系统功能的全身性影响（例如，恶病质、认知障碍、睡眠紊乱），到肿瘤对组织神经支配的局部重塑，再到神经系统对肿瘤表型的调节作用——这些话题已被广泛综述。然而，癌症神经科学相关视角中尚未集中讨论的一个重要领域是，神经系统与发展中的癌症在细胞和分子水平的相互连接，如何促进癌症标志能力的获取，这正是本文讨论的主题。 3.神经元和神经支配对癌症标志能力获取的影响 神经系统广泛分布于全身，不仅使运动和感觉等功能得以实现，还通过支配组织干细胞巢来调节多种器官和组织的发育、稳态和再生。因此，神经系统调节癌症表型并不令人惊讶，尤其是通过神经机制的共选用，这些机制在健康组织中的作用与在肿瘤中的作用相似。在此，我们将讨论几个例子，说明神经支配如何影响各种癌症标志能力的获取，具体内容如图1所示。 图1 神经元及其轴突投射在肿瘤的异种细胞微环境中作为一种常见且功能性支持的组成部分 外周神经支配包括三种主要亚型：运动神经、感觉神经和自主神经（包括交感神经和副交感神经）。神经支配（远程神经元的轴突投射，橙色/黄色）与癌细胞之间的信号传导促进了多个癌症标志性特征的形成，同时癌细胞对神经系统的互相作用导致神经形态和功能的重塑，这不仅加剧了癌症的神经系统并发症，还放大了神经元对癌症病理生理学的影响。 3.1 神经元活动促进增殖信号 在某些中枢神经系统肿瘤（如胶质母细胞瘤、弥漫性内在桥脑胶质瘤和视路胶质瘤）中，谷氨酸能神经元活动通过旁分泌生长因子（由神经元及其他基质细胞在神经元活动依赖性方式下释放）驱动增殖信号。研究表明，通过光遗传学刺激神经元活动，在患者衍生的高等级胶质瘤模型或神经纤维瘤病1型（NF1）相关低等级视路胶质瘤的基因工程小鼠模型中，神经元活动能显著促进癌细胞增殖和肿瘤生长。神经元与胶质瘤细胞共培养时，癌细胞增殖显著增加，这一现象部分可以通过旁分泌因子的作用来解释：将培养的胶质瘤细胞暴露于来自皮层外植体或视网膜和视神经外植体的条件培养基中，会通过活动调节的促分裂性旁分泌因子（如神经营养因子脑源性神经营养因子（BDNF）和突触后黏附蛋白--神经联蛋白-3（NLGN3））促进胶质瘤细胞增殖。NLGN3 从神经元和少突胶质前体细胞（脑基质细胞）的细胞表面以活动调节的方式脱落，从而刺激PI3K-mTOR及其他致癌信号通路，促进胶质瘤细胞的增殖。在肿瘤微环境（TME）中，NLGN3的暴露也刺激胶质瘤细胞本身NLGN3的表达和脱落，从而通过自分泌和旁分泌机制促进致癌信号的传导。除了在胶质瘤中的作用外，NLGN3还与神经母细胞瘤的自分泌生长刺激相关，部分通过刺激PI3K-mTOR通路实现。 神经元活动对胶质瘤增殖和生长的影响十分显著，这促使研究者探索除了神经元活动调节的旁分泌生长因子之外的其他机制，结果发现，在儿童和成人胶质瘤中，谷氨酸能神经元与胶质瘤细胞之间通过钙渗透性AMPA受体实现功能性突触信号传递，进而在癌细胞中产生去极化电流。这一真正的突触通信调控胶质瘤细胞的增殖和生长，实验中通过基因阻断（在胶质瘤细胞中表达AMPA受体的GluA2亚单位的显性负性版本）或通过药理学阻断AMPA受体（在神经元-胶质瘤共培养和体内模型中）均能证明这一点。在上述的桥脑胶质瘤中，已发现第二种神经元-胶质瘤突触类型，涉及GABA能中间神经元和表达GABAA受体的弥漫性中线胶质瘤细胞。由于胶质瘤细胞内的氯离子浓度较高，GABA能突触导致膜去极化而非超极化。这种突触信号所引起的电化学电流是促进增殖机制的关键：仅膜去极化就足以促进胶质瘤细胞的增殖。这一机制展示了一种基本的神经形式的信号传递，它促进了癌症关键标志——增殖信号的获取。神经元活动调节的胶质瘤生长的旁分泌和突触机制是相互关联的——除了作为促分裂因子外，BDNF和NLGN3还促进神经元到胶质瘤的突触生成。此外，这种电化学信号传递并不限于原发性脑肿瘤。正如下面将详细讨论的那样，乳腺癌脑转移通过模拟星形胶质胶质细胞，在伪三分突触中激活谷氨酸能NMDA受体信号传递，从而促进乳腺癌细胞在脑部的转移生长。 因此，大脑肿瘤微环境中的神经元活动通过旁分泌信号传递机制激活致癌通路（如PI3K-mTOR通路）以及通过神经元-癌细胞突触信号传递（一种典型的神经机制），促进了持续增殖信号这一癌症标志的获得。 神经系统与中枢神经系统以外的癌症的相互作用也促进了增殖信号的获取。例如，在NF1突变型神经纤维瘤中，这些肿瘤源自外周神经胶质细胞（称为施旺细胞），相邻的感觉神经通过活动调节分泌I型胶原链（COL1A2），促进了NF1-/-施旺细胞的增殖，COL1A2作为旁分泌促分裂因子作用于施旺细胞。在另一个例子中，如下文所述，副交感神经通过胆碱能信号传递激活WNT信号通路，驱动胃肠癌细胞的增殖和生长；还有许多其他例子，涉及各种神经类型通过神经递质和神经源性生长因子的释放维持肿瘤微环境中的癌细胞增殖信号。 3.2 神经活动传递抗细胞死亡信号 保罗·弗雷内特（Paul Frenette）实验室的开创性研究表明，交感神经通过β2和β3肾上腺素受体在前列腺基质细胞上的表达，促进了前列腺癌的肿瘤发生。在异种移植模型中，前列腺的交感神经切除或Adrb2和Adrb3基因（编码β2和β3肾上腺素受体）的基因敲除显著抑制了前列腺癌的进展。化学交感神经切除前列腺的效应包括异种移植的前列腺癌细胞在移植部位的 engraftment 受阻，以及正常前列腺上皮细胞的凋亡增加，这一现象突显了交感神经支配在前列腺中的普遍营养作用。通过删除Adrb2、Adrb3或两者基因的小鼠显示，在缺失单一β-肾上腺素受体时，异种移植肿瘤的发育被延迟，而在缺失β2和β3肾上腺素受体的情况下，肿瘤的移植受到显著抑制。类似地，在Myc驱动的前列腺癌基因工程小鼠模型（GEMM）中，化学或外科交感神经切除显著减少了肿瘤发生。在交感神经切除的小鼠前列腺上皮内瘤变区，观察到凋亡上皮细胞的数量增加，这表明，前列腺的交感神经支配促进了癌细胞逃避细胞死亡这一癌症标志，从而促进了肿瘤的扩展性生长。 在中枢神经系统中，神经元活动也能调节肿瘤的启动和维持。在上述的NF1相关视路胶质瘤基因工程小鼠模型中，该模型表现为低级别胶质瘤在视神经和视交叉处形成。在这一模型中，通过减少视觉刺激（将小鼠置于完全黑暗环境中）来调节视神经活动，在预期肿瘤发生的时刻之前进行调控，完全防止了肿瘤的形成。相比之下，正常视觉刺激下饲养的对照小鼠100%都发展成肿瘤。这一肿瘤发生的阻断效果持续存在，即便在肿瘤易感的关键时间窗口后，重新引入正常视觉体验，依然能够阻止肿瘤发生。NLGN3作为一种神经元活动调节的生长因子，在视神经及其他胶质瘤中发挥重要作用，正如上文所述，NLGN3显然在视神经调控的肿瘤发生中起着关键作用，因为NLGN3的基因敲除在该模型中表现出与黑暗环境饲养相同的肿瘤启动效果。重要的是，通过限制视觉体验（即黑暗饲养）减少视神经活动，即使在肿瘤启动的时间窗口之后，也显著减少了晚期时间点可见的肿瘤数量，这突出了视神经活动在肿瘤维持中的作用。因此，在正常视觉体验下，这一视神经胶质瘤小鼠模型通常在9周龄时开始发展肿瘤，而在12周龄后，减少视神经活动的肿瘤小鼠在16周龄时显示出明显减少的肿瘤数量和大小。这一发现只能通过肿瘤消退来解释，进而将视神经活动与肿瘤维持联系起来，体现了抗细胞死亡这一癌症标志。进一步的研究将需要揭示在回归肿瘤中的程序性细胞死亡形式。 综上所述，这些研究展示了神经支配在多个肿瘤类型中传递抗细胞死亡这一癌症标志的重要作用。一个有趣的未来研究方向是，探索这种破坏神经贡献对肿瘤维持的影响是否有可能与细胞毒性及其他抗癌疗法产生协同效应。 3.3 神经活动刺激肿瘤侵袭与转移 上述的前列腺癌研究进一步表明，虽然交感神经支配促进了肿瘤生长，但副交感神经的胆碱能支配通过muscarinic受体（Chrm1）在前列腺基质细胞中的表达，调控了肿瘤的侵袭和转移。胆碱能激动剂增加了前列腺癌细胞的增殖以及向盆腔引流淋巴结的转移扩散，而胆碱能拮抗剂则减少了在小鼠模型中的淋巴结传播。因此，通过药理学或基因学方式阻断前列腺肿瘤微环境（TME）中的muscarinic信号传递，明显减少了肿瘤细胞的增殖、侵袭及远处转移，这一结果展示了副交感神经支配在肿瘤侵袭和转移标志中的作用，同时也进一步维持了肿瘤的增殖性生长。 另一个长期被认知的联系是神经周围侵袭（PNI），这种现象在胰腺、前列腺（以及某些其他）肿瘤中十分明显，癌细胞沿着神经侵入邻近组织。尽管PNI通常被认为是癌细胞侵袭组织时的最小阻力路径，而非通过降解细胞外基质和组织结构，但现在有证据表明，PNI可能通过组织神经支配与癌细胞之间的相互作用被积极促进。一个有远见的例子涉及施旺细胞，这是外周神经的胶质支持细胞，在胰腺导管腺癌（PDAC）中发挥作用。PDAC癌细胞重新编程近端施旺细胞，使其变成“肿瘤激活”状态，这一过程涉及旁分泌诱导的c-Jun/AP-1转录网络，与施旺细胞在神经损伤修复过程中观察到的现象相似。重新编程状态有两个表现：首先，施旺细胞组装成微通道（“轨道”），这些轨道包裹并刺激癌细胞沿着由PDAC癌细胞引起的异常神经支配路径的运动性；其次，激活的施旺细胞分泌趋化因子CCL2，该因子招募炎症单核细胞，这些细胞分化为表达细胞外蛋白酶的巨噬细胞（如半胱天冬酶B）。这些巨噬细胞及其产生的蛋白酶在刺激神经周围侵袭过程中发挥功能性作用。尽管这一现象尚未被普遍化，但这些在PDAC中的研究功能性地表明，神经系统在这一临床相关的侵袭表型中起着重要作用。 最后，考虑到中枢神经系统癌症的一个例子，前述的谷氨酸能神经元-胶质瘤突触在胶质母细胞瘤的侵袭中也起着重要作用。通过AMPA受体介导的突触输入，肿瘤边缘的胶质瘤细胞亚群表现出更强的侵袭性。突触通信引发的细胞内钙信号是这一侵袭性效应的必要条件，而这一效应可以通过钙螯合剂或CREB抑制来阻断。活体成像显示，部分侵袭性细胞随着时间的推移转变为静止的增殖表型，而其他癌细胞则继续向外侵袭，最终集体扩大了侵入肿瘤的脑区范围。 因此，这些例子强烈表明，神经系统作为肿瘤侵袭的促成因素。 3.4 神经元促进肿瘤促进性炎症 在NF1相关的低级别胶质瘤（LGGs）中，小胶质细胞和骨髓来源的髓系细胞分泌的CCL5被发现促进了肿瘤的生长。这些细胞分泌CCL5的过程依赖于肿瘤浸润的CD8+ T细胞的旁分泌信号。在肿瘤微环境（TME）中，神经元分泌旁分泌因子midkine，这一因子刺激CD8+ T细胞的招募和激活，促使其分泌趋化因子CCL4，从而诱导小胶质细胞/髓系细胞中CCL5的表达，进而触发细胞周期（增殖信号），并抑制癌细胞的凋亡性细胞死亡。因此，这一机制以一种非同寻常的方式传递了逃避免疫破坏这一癌症标志的能力。其方式并非通过限制CD8+ T细胞的趋化吸引和浸润，而是通过保持已招募的“激活”CD8+ T细胞在一种不攻击肿瘤细胞的状态下，导致没有明显的T细胞攻击和癌细胞的杀伤作用（在小鼠LGGs中可见，并推测在人类LGGs中亦然）。因此，CD8+ T细胞构成了一种非同寻常的肿瘤促进性炎症的基础，这种炎症传递了肿瘤的三大标志性能力：维持增殖信号、抵抗细胞死亡和逃避免疫破坏。 如图1所示，这些例子共同支持了一个日益受到关注的观点，即肿瘤的神经支配是肿瘤微环境（TME）中一个重要的、促进癌症标志功能的组成部分。 4.肿瘤细胞借用神经调控回路以调控癌症标志功能 除了肿瘤神经支配对癌症标志功能的诱导作用外，神经生物学与癌症生物学之间的另一层联系在于神经信号传导和调控回路在多种起源的癌细胞中的表达，而不仅仅是与神经元有本源关系的癌细胞。在癌细胞中，表达了多种信号受体，这些受体通过自分泌和/或旁分泌途径被激活，其中后者通常涉及与不同类型神经支配的“前馈”配体交换。结合那些经典上被认为是神经性质的信号机制，癌细胞也可能表现出明显的神经结构特征，例如扩展长的类神经突起，这些突起有助于肿瘤微环境中的细胞间通信。这些现象虽然颇具吸引力，但超出了本讨论的范围。以下研究展示了神经调控机制在癌细胞中被异常利用的逐步认识，这些机制通过影响癌症的功能特性，对推动癌症发生起到了重要作用（如图2所示）。 图2 癌细胞中“共选用”的神经调控通路在促进标志性能力获得中的作用 虽然这些通路显然是通过非突变性表观遗传重编程激活的，在某些情况下也受到基因组不稳定性和突变的影响，但越来越多的神经调控回路被癌细胞“共选用”，这一现象表明，神经调控通路作为一种重要的标志性能力促进特征，在多种肿瘤表型中发挥着重要作用，值得特别关注。 4.1 神经生长因子和神经递质介导的自分泌/旁分泌信号促进增殖和血管生成 在小鼠PDAC模型中，观察到肿瘤交感神经释放的慢性应激性去甲肾上腺素刺激PDAC癌细胞中β2肾上腺素能受体（ADRB2）的表达，从而上调神经营养配体NGF和BDNF的表达和分泌，产生自分泌和旁分泌作用，共同加速肿瘤发生，降低生存率。通过其TRK受体介导的自分泌NGF信号刺激了癌细胞增殖和肿瘤生长，同时伴随着NGF的旁分泌效应，导致交感神经元的过度神经支配，进一步释放更多去甲肾上腺素进入肿瘤微环境（TME）。涉及NGF/TRK和ADRB2上调与抑制的功能性扰动表明，这两个信号回路在促进肿瘤发生和减少生存中起到了重要作用。人类PDAC的关联研究显示，使用ADRB2抑制剂（β受体拮抗剂）与生存率轻度提高相关，同时，NGF同源物BDNF的相对较低表达也与此一致，这表明TRK和ADRB2信号在此人类癌症的发生中扮演了协同作用。 在此主题的变体中，另一种神经递质——乙酰胆碱（ACh）——被证明通过刺激其受体——毒蕈碱受体-3（CHRM3）——在胃癌小鼠模型中类似地诱导了NGF，导致肿瘤进展的自分泌刺激和旁分泌的胆碱能过度神经支配扩增。在这种情况下，ACh的生物可用性是由肠道簇细胞和胆碱能神经元共同介导的，它们刺激CHRM3信号，诱导NGF的表达和分泌，进而引发癌细胞中的自分泌TRK受体信号，以及ACh表达簇细胞的旁分泌扩展，进一步促进了胆碱能神经在肿瘤微环境（TME）中的生长和发育。这些相互作用共同放大了癌细胞中肿瘤促进性信号，包括WNT和YAP通路的激活，而这两条通路已知可以增强癌细胞增殖。 在这两个模型中，NGF和神经递质的协同效应显然影响了肿瘤的增殖特性；尽管这些研究没有探讨它们对其他癌症标志特征的潜在影响，但这一点值得未来进一步研究。 为此，第三项示范性研究表明，通过ADRB2的去甲肾上腺素信号通路与另一个癌症标志特征相关，即触发血管生成开关，该开关诱导并维持肿瘤血管化，从而支持肿瘤的扩展性生长。在前列腺癌小鼠模型中，也观察到去甲肾上腺素水平升高，当Adrb2基因被敲除或通过药理学手段抑制ADRB2时，肿瘤进展受到抑制，并伴随新生血管形成的失败。针对内皮细胞、周细胞和髓系细胞的组织特异性Adrb2敲除实验表明，只有内皮细胞中ADRB2的表达对血管生成开关至关重要，这证明了其在激活这一标志特征中的重要性。其背后的生理机制被发现是内皮细胞代谢的改变：去甲肾上腺素刺激ADRB2，促进有氧糖酵解代谢状态，支持血管生成表型。相反，ADRB2的缺失使内皮细胞的生理学转向依赖氧化磷酸化，从而抑制了血管生成的诱导。因此，这一机制影响了肿瘤生物学中的两个标志特征——诱导血管生成和重编程细胞代谢。 神经递质和神经营养因子信号通路在中枢神经系统内的癌症中同样至关重要，例如在胶质瘤中由AMPA受体介导的谷氨酸能信号，以及在乳腺癌脑转移中由NMDA受体介导的信号，如下文所述。胶质瘤中的这种神经递质信号通过神经营养因子（BDNF）信号得到进一步增强，BDNF促进了谷氨酸能神经元与胶质瘤之间突触数量和强度的增加。 总的来说，涉及自分泌和旁分泌信号传递的神经营养因子和神经递质的多因素放大作用，通过癌细胞与神经突起之间的相互作用，伴随其受体的表达以及在这些细胞类型（如内皮细胞和肠绒毛细胞）中的受体介导的信号激活，明显有助于多个标志特征的获得，未来的研究可能会揭示更多相关信息。 4.2 GABA介导的自分泌信号促进增殖和免疫逃逸 GABA（γ-氨基丁酸）是通过谷氨酸脱羧酶（GAD1/2）将细胞内的谷氨酰胺转化而来，作为一种抑制性神经递质在中枢神经系统中通过GABAAR和GABABR两个受体传递信号。GABA在晚期人类肿瘤中的水平升高，且与预后呈负相关，GAD1和GABABR的表达亦通常在癌细胞中共表达，从而建立了一个自分泌信号回路。在肿瘤细胞系和小鼠模型中，GAD1和GABABR的基因或药理学干扰显示，GABA介导的信号有助于肿瘤细胞增殖和免疫逃逸等癌症标志特征。此外，GABA信号还调节肿瘤促进性炎症，从而影响肿瘤免疫反应中的两个对立参数之间的平衡，当GABA信号受到抑制时，免疫反应趋向于促进T细胞的攻击。该分子机制的关键成分是抑制GSK-3β的活性，从而稳定β-连环蛋白水平，进一步增强其调节信号通路。虽然β-连环蛋白长期以来被认为是某些肿瘤类型中促增殖的致癌基因，但在免疫功能正常的小鼠中，GABA刺激的肿瘤生长抑制效果比在免疫缺陷小鼠中更为显著，这表明免疫逃逸在其中起到了关键作用。研究表明，GABA → GABABR → β-连环蛋白信号通路在癌细胞中抑制了促炎性趋化因子CCL4/5的表达，这些趋化因子在GAD1基因敲除或GABABR的药理抑制情况下被上调，从而招募T细胞和CD103+树突状细胞。这些细胞在该信号通路被抑制时对肿瘤免疫的有效性至关重要。进一步的功能研究揭示了这一免疫逃逸机制。研究者认为，GABA信号可能在肿瘤促进性炎症和抗肿瘤免疫之间的平衡中发挥重要作用，值得在其他肿瘤类型中进一步探讨。同时，神经信号通路在肿瘤免疫调节中的作用也值得关注，正如下文提到的脆性X智力障碍蛋白（FMRP）在免疫调节中的新发现。 4.3 谷氨酸介导的自分泌/旁分泌信号通路与侵袭/转移特性的关系 另一个重要的神经信号通路是谷氨酸刺激的NMDA受体，通常参与突触传递。在胰腺肿瘤中——无论是神经内分泌型还是导管型——自分泌信号活性被激活。谷氨酸转运蛋白上调以分泌谷氨酸，激活同一肿瘤细胞上表达的NMDA受体。这种信号的结果影响了两个重要的肿瘤特性：增殖和最显著的侵袭。与此相对的是，谷氨酸通过旁分泌方式激活NMDA受体的现象，主要发生在三阴性乳腺癌（TNBC）中，其中NMDA受体信号促进了脑转移灶的定植。在这种情况下，谷氨酸并非由乳腺癌细胞本身分泌，而是通过三阴性乳腺癌细胞与神经突触的相互作用以旁分泌的方式提供，在突触传递过程中分泌谷氨酸。与此相一致，如上所述，通过真实的突触介导的谷氨酸能信号也在胶质瘤中促进了肿瘤的侵袭和脑部定植。 4.4 FMRP调控肿瘤侵袭、转移及免疫抑制 癌细胞通过神经调控机制的“共选用”不仅限于配体-受体信号传导，一个显著的例子就是前文提到的FMRP，一种通常参与突触传递的神经调控蛋白。FMRP是一种RNA结合蛋白，主要通过调节蛋白质翻译和mRNA稳定性，影响数百个基因的表达和活性。FMRP由谷氨酸刺激的NMDA受体（NMDAR）信号通路在神经元中进行调控，同时在某些癌细胞中也存在该信号通路的异常上调。值得注意的是，FMRP在大多数人类实体肿瘤中过度表达，尽管这些肿瘤中并未表现出NMDA受体的活性，这提示存在其他调控机制。FMRP最初被认为是肿瘤侵袭和转移的驱动因子。近来研究表明，FMRP在多个肿瘤模型中被揭示为免疫抑制肿瘤微环境（TME）的主调控因子，并且与多种人类癌症的发生发展密切相关。通过在癌细胞中敲除/敲低编码FMRP的Fmr1基因，揭示了FMRP在肿瘤中的多种功能效应。研究发现，FMRP刺激了细胞因子的分泌，这些细胞因子增加了调节性T细胞（免疫抑制性T细胞）的丰度，并使巨噬细胞发生免疫抑制程序化，从而共同赋予肿瘤对免疫系统和免疫疗法的抗性。在缺乏FMRP诱导这些细胞及其他潜在免疫调节性细胞类型的情况下，肿瘤微环境（TME）变得免疫刺激性，招募并激活了T细胞，后者有效地攻击肿瘤细胞，从而抑制了肿瘤的生长。这些有趣的发现将FMRP的表达及其调控的基因网络与肿瘤细胞的侵袭、转移以及免疫逃逸等特征紧密关联，揭示了它们在疾病发病率和死亡率中的关键作用。 总的来说，如图2所示，这些例子揭示了来自不同来源的癌细胞的一个显著特征，即激活许多通常在神经元中发挥作用的调控通路，这些通路以不同方式促进肿瘤的生长和进展。 5.结论 癌症在肿瘤发生和恶性进展过程中所获得的功能特征——即癌症的标志性特征——已经证明是一种持久的概念框架，用以提炼疾病的复杂性。虽然八大核心标志性能力已被广泛认可，适用于各种人类癌症，而且还在考虑第九个标志性特征——癌细胞的表型可塑性，这些标志性特征背后的细胞和分子机制也日益被认识到是多样的，远远超出了两个已被充分验证的促癌特征，即基因组不稳定性和突变以及肿瘤促进性炎症。在本文中，我们提出了另一个引人注目的因素，即癌症标志性特征与神经系统之间的多维连接，这一联系已被其他研究者关注过。本文中呈现的典型研究揭示了一个新兴的认识：神经系统对肿瘤的影响深远，这种影响不仅体现在肿瘤的神经支配，还表现在神经调控回路被“共选用”并在癌细胞中发挥作用。这一发现类似于另一新兴因素——居住在肿瘤及其宿主中的多态微生物群，它们与肿瘤促进性炎症部分重叠，但并非完全相同。这两种表型特征都能诱发肿瘤促进性炎症，但每种特征在促进标志性能力方面的作用远远超出了传统意义上炎症的范畴。 图3 癌症标志性特征与神经科学的交汇 本文中展示的例子证明了神经支配作为肿瘤微环境（TME）的组成部分，和/或癌细胞中被“共选用”的神经信号传导在调节癌症标志性特征的核心概念中六个（已突出显示）参数的功能性参与。未来的研究可能揭示这些机制与当前尚未涉及的参数之间的联系，以及与其他正在出现的临时性参数之间的潜在关联。 总之，可以合理地推测，在癌细胞中被“共选用”的神经信号传导回路构成了一种独特且重要的调控机制，调节肿瘤的发生发展和恶性进展，至少对于本文所讨论的癌症类型以及未涉及的其他类型也是如此。此外，当前广泛接受的观点是，大多数肿瘤微环境（TME）中充斥着异种细胞类型，这些细胞类型共同作用，促进癌症标志性特征的形成。可以认为，这一观点可以扩展到将神经支配作为TME中一个普遍且具有功能性影响的组成部分。因此，这两个与神经系统的独特接触界面被认为是肿瘤标志性表型的实质性贡献因素（见图3）。可以预见，肿瘤神经支配和癌细胞中被“共选用”的神经信号传导将进一步调节其他癌症标志性能力及相关参数，例如表型可塑性，这一特征近期已在小细胞肺癌中得到验证，超出了图3中所强调的内容；这些可能性值得未来的研究探索。最后，癌症标志性特征框架中的正式纳入标准已经达成共识，具有广泛的普适性。例如，细胞代谢失调和逃避免疫破坏，最初在2011年被提出为“新兴”标志性特征，如今已被广泛验证，并已纳入核心概念之中。本文所描述的神经生物学与癌症标志性能力的多因素连接——目前在脑癌、皮肤癌（基底细胞癌、黑色素瘤）、头颈癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌中均有相关研究——具有重要启发性，值得继续深入阐明并在广泛的人类癌症领域中进行实验验证。 封面图来源：正文 安慰剂“杀疯”了？CNS研发药企众生相 2025-03-04 创新药在寒冬，基因疗法在北极 2025-03-03 第二轮美国医保谈判开启，已有七家药企同意参加 2025-03-01 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩！