再生元关键双抗技术专利，被宣告无效！

2024-01-06

优先审批孤儿药快速通道免疫疗法临床2期

写意精品课 | 方法与工具—快速打造生物药供应链企业的独特品牌价值，欢迎报名！1月4日，国知局针对再生元的一篇双特异性抗体平台技术专利ZL201080032565.8发出无效宣告请求审查决定书，宣告专利权全部无效。本次无效决定的要点如下：生物医药领域的发明中存在多种宽泛型权利要求的保护方式，例如上位概括型权利要求、通式型权利要求、功能性限定权利要求、同一性限定权利要求、变体限定权利要求等不同类型。如果权利要求如此限定的保护范围过于宽泛，以至于实际上涵盖了现有技术中的技术方案，则该权利要求不具备新颖性；如果权利要求的技术方案是本领域技术人员在最接近现有技术的基础上结合其它现有技术和公知常识的教导能够显而易见获得的，则该权利要求不具备创造性。1Odronextamab 能否打破双抗花板？据悉，Odronextamab是再生元基于专有的Veloci-Bi双抗平台构建开发的一款CD3/CD20双特异性抗体，它可同时结合癌细胞上的CD20和T细胞上的CD3，从而促进局部T细胞活化和癌细胞杀伤。Odronextamab（又名REGN1979）正是该双特异性抗体平台技术开发的产品，2023年9月，Odronextamab用于治疗至少接受过两种系统治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（R/R FL）的BLA申请获FDA受理并授予优先审评资格。然而，Odronextamab的监管之路并非一帆风顺。2020年12月，Odronextamab部分临床试验就被FDA叫停，FDA要求再生元进一步降低3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率。此后，该公司不得不在临床前修改试验方案，该项禁令部分已于2021年5月解除。FDA此前已授予Odronextamab孤儿药认定，以及治疗DLBCL和FL的快速通道认定，根据GlobalData数据，该药预计将在2029年创造6.16亿美元的全球销售额。DLBCL和FL是两种最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型。DLBCL是一种侵袭性很强的亚型，高达50%的高危患者在一线治疗后疾病会出现进展或是复发，或是转为难治性疾病。随着病情进展，治疗会越来越困难，尤其是接受过三线及以上治疗的患者，几乎没有治疗选择。FL虽然是一种生长比较缓慢的亚型，但许多患者都对初始治疗有反应，大约有20%的患者会在两年内复发，并且后续每次治疗后的缓解时间也会很短。2020年4月，再鼎医药以1.9亿美元引进Odronextamab大中华区开发权益，目前国内处于II期临床阶段。值得一提的是，此前Odronextamab的ELM-1（NCT02290951）I期和ELM-2关键II期临床试验（NCT03888105）数据显示，Odronextamab疗效显著，大批患者使用后肿瘤大幅缩小或消失，并且安全性良好。如果此次获得批准，Odronextamab将成为全球头一款可同时治疗DLBCL和FL的双特异性抗体药物。根据医药魔方NextPharma数据库，除了Odronextamab，再生元还有多款在研的双特异性抗体。然而，该双特异性抗体平台技术专利的保护范围较大，其保护范围可能不仅覆盖了自己在研的其它管线，也会覆盖到其竞争对手的产品。因此，该专利的无效大概率会影响到多款在研管线。2CD20/CD3双抗赛道加入更多玩家双抗概念最早在1960年就已经被提出，但受限于该技术路径对工艺的高度要求，在21世纪才得以逐步发展成熟。CD20/CD3双抗薪露头角是在2018年的ASH大会，再生元凭Odronextamab与当时CAR-T疗法相比，以毫不逊色的I期数据一战成名，但随后该药物因安全性问题而备受争议。目前，国内也有三款CD20/CD3双抗申报临床，GB261由国内公司嘉和生物开发GB261双抗结合CD3的抗体亲和力较弱和减小副作用的特性，同时保留到抗体ADCC和CDC作用，增强了对肿瘤细胞的杀伤效果。EX103来自爱思迈生物，其为1+1不对称结构，两个重链通过引入不同的电荷，从而防止重链的错配。目前该抗体已进入临床I期。适应症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL），慢性B淋巴细胞白血病（CLL）、类风湿性关节炎（RA）等。CM355由康诺亚/诺诚健华联合开发，利用nTCE平台构建，其在临床前实验中表现出较好的抗肿瘤活性，目前其已经提交临床申请。可以看出，越来越多的药企争先闯进CD20/CD3双抗开发赛道。在再生元Odronextamab申报上市之前，已经有三款CD20/CD3双抗已经获批上市，包括罗氏有的两款产品Mosunetuzumab和Glofitamab，艾伯维的epcoritamab-bysp。其中，作为两款CD20/CD3双抗拥有者的罗氏，为其两款CD20/CD3双抗设置不同的应用群体。Glofitamab为2:1型（具有两个CD20 Fab结合区和一个CD3 Fab结合区）CD20/CD3双抗，杀伤作用更强，可以在安全耐受的前提条件下，表现出更强的肿瘤杀伤能力，适用于侵袭性和难治性淋巴瘤。Mosunetuzumab为1:1 型CD20/CD3双抗，疗效相对温和，细胞因子释放综合征（CRS）发生概率相对较低，更适用于治疗滤泡性淋巴瘤（FL）等惰性淋巴瘤。Genmab/艾伯维的Epkinly 罗氏的两款CD20/CD3双抗最主要的区别在于给药方式上，为皮下注射，具有更好的临床便利优势。显而易见，在日益白热化的CD20/CD3赛道上，后加入的玩家要想在监管日益严格的市场上杀出一条血路，面临的差异化竞争门槛更高。参考文献：1、医药模仿Info. 再生元双特异性抗体平台技术专利，被宣告全部无效2、猎药人俱乐部. 2024年，这些生物药将迎来上市大关！3、抗体密码. 第4款CD20/CD3双抗！4、FT生物. CAR-T会被双抗取代吗？罗氏 CD20/CD3双抗在华获批，紧盯血液瘤更多优质内容，欢迎关注↓↓↓