BMS：CRBN分子胶新药国内报临床，再造来那度胺神话？

2022-07-25

专利到期创新药免疫疗法抗体

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。引言2022年7月25日，药审中心承办了百时美施贵宝（BMS）的一类化药，Mezigdomide（CC-92480）胶囊的临床申请。它是一种新型的分子胶，通过与cereblon（CRBN，Cullin环E3泛素连接酶（CRL）的底物受体）结合，通过UPP（泛素-蛋白酶体途径）介导Ikaros和Aiolos的泛素化降解，用于治疗晚期骨髓瘤。（图源：CDE官网） CRBNCRBN是经典免疫调节类抗肿瘤药来那度胺（Revlimid）的靶点，其在2007年上市，但是在2012年发表的研究上才发现其作用靶点为CRBN。其抑制CRBN的自泛素化并且阻止CRBN与DDB1、CUL4A和ROC1一起形成CRBN-CRL4（一种E3泛素连接酶），而这也是其致畸作用的主要来源。Revlimid最初由新基公司研发，2019年，新基被百时美施贵宝以740亿美元的价格收购，同时，Revlimid被BMS收入囊中。Revlimid一直处于全球畅销药行列，2020年其销售额为121.5亿美元，成为全球销售额最高的一款多发性骨髓瘤药物。 Aiolos和IkarosAiolos和Ikaros是编码造血特异性锌指转录因子，在调节B和T细胞发育中发挥着关键作用。Ikaros家族蛋白的失活会导致T、B、NK和树突状细胞的完全缺失，而Ikaros活性的降低会导致细胞增殖和淋巴瘤，异常的Ikaros蛋白表达直接参与人类血液肿瘤发生。Aiolos可与T和B淋巴细胞中的Ikaros蛋白形成同源或异源二聚体，协同调节淋巴细胞的分化和功能。并且Aiolos还与Ras相互作用，IL-2刺激诱导Aiolos的酪氨酸磷酸化，这是从Ras中解离及其核易位所必需的，Aiolos易位到细胞核可诱导Bcl-2的表达。 MezigdomideMezigdomide目前处于临床2期阶段，其临床前数据良好，体外试验显示其增强了MM（多发性骨髓瘤）细胞系的抗增殖和杀肿瘤活性，包括对来那度胺（LEN）和泊马度胺（POM）耐药的细胞。BMS初步探索了其与其他抗癌药联合的效果，发现其与DEX（地塞米松）、蛋白酶体抑制剂（PI）蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38单克隆抗体（mAb）具有有效的协同作用。在患有RRMM（难治性多发性骨髓瘤）的患者中，CC-92480与DEX联合使用显示出可控的安全性，并具有良好的初步疗效（ORR为48%）。小结BMS的Mezigdomide并不是第一个CRBN分子胶药物，国内诺诚健华的ICP-490已经于今年4月申报上市。但BMS在CRBN靶点的分子胶布局颇多，除了Mezigdomide还与百济神州合作了avadomide，与艾伯维合作了CC-90009，还有在研的CC-99282。BMS的CRBN分子胶药物多来源于新基公司的早期研发，其在CRBN上研究颇多。虽然BMS的来那度胺面临专利到期的冲击，但CRBN是一个验证过的靶点，也许是借分子胶药物延续来那度胺的神话。参考来源：[1] CDE官网[2] CC-92480 Is a Novel Cereblon E3 Ligase Modulator with Enhanced Tumoricidal and Immunomodulatory Activity Against Sensitive and Resistant Multiple Myeloma Cells[3] Aiolos and Ikaros: Regulators of lymphocyte development, homeostasis and lymphoproliferationPR 稿对接：邮箱 acgt@pharnex.com靶点社靶点江湖 · 新药际会PR | 品牌推广 | 会议会展 | 行业咨询靶点社ACGT「靶点社，汇聚50,000+创新药英雄」

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