璧辰医药入局，BRAF靶点竞争加剧

2021-09-20

免疫疗法并购抗体小分子药物Best in Class

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。

关键词：ABM-1310；BRAF抑制剂；获批临床

9月18日，据CDE官网，璧辰（上海）医药科技有限公司1类新药ABM-1310胶囊的临床试验申请获受理。

ABM-1310是璧辰医药自主研发的新一代BRAF抑制剂，具有理想的血脑屏障渗透率。在动物实验中，ABM-1310的大脑自由浓度达到100%。同时在相关的脑转移和脑原位动物模型中，ABM-1310显著优于维罗非尼，同等剂量的ABM-1310将中位生存期延长了一倍。2019年11月，该药在美国获批临床。

BRAF是一种原癌基因,位于人类7号染色体上，负责编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。正常情况下，BRAF基因只有在细胞需要生长的时候才激活。如果出现了突变，突变的BRAF基因会一直处于激活状态，致使其下游的MEK/ERK也持续激活，导致细胞野蛮生长，产生肿瘤。

研究发现：约8%的肿瘤存在BRAF基因突变，其中绝大多数为BRAF V600E突变，并且携带BRAF V600E突变患者的死亡风险是携带野生型BRAF基因患者的两倍。

据研究报道，BRAF突变几乎存在于所有的多毛细胞白血病中，且常见于黑色素瘤、甲状腺乳头状癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等肿瘤。

BRAF抑制剂可以分为两类，一是多靶点激酶抑制剂，如索拉非尼、瑞戈非尼，它们对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用，具有广谱抗肿瘤及抗血管生成作用。另一类BRAF V600E抑制剂，如维罗非尼（Vemurafenib，Zelboraf）、达拉非尼（dabrafenib,Tafinlar）和Braftovi（encorafenib），主要对BRAF V600E有很高的抑制活性。

Zelboraf（Vemurafenib）最早于2011年8月被FDA批准用于治疗携带BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤 BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，2015年11月被FDA批准联合MEK抑制剂Cotellic（cobimetinib）用于治疗BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤患者，2020年7月被FDA批准联合PD-L1单抗Tecentriq（atezolizumab）和Cotellic（cobimetinib）用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤 BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者。Tafinlar（dabrafenib）于2013年6月被FDA批准作为单药疗法用于携带BRAF V600E突变的手术不可切除性黑色素瘤 BRAF V600E突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者。随后该药又被FDA批准联合MEK1/2抑制剂Mekinist（trametinib，曲美替尼）用于BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤术后辅助治疗以及BRAF V600E突变阳性NSCLC的治疗。Braftovi于2018年6月被FDA批准联合MEK抑制剂Mektovi(Binimetinib)用于治疗经FDA批准的一种检测方法证实存在BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤 BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤。2020年4月，该药被FDA批准联合EGFR靶向单抗Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）用于先前治疗后病情进展（经治）、并且经FDA批准的一款检测方法证实携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。

此外，目前还有多款在研BRAF抑制剂，如百济神州的Lifirafenib(BGB-283)和BGB-3245-MBP MBP、正大天晴与京赛林泰医药的tq-b3233、阿斯利康的AZ-304、Kinnate公司的KIN-2787、勃林格殷格翰/徐诺药业的BI 882370，围绕上述三款已获批的BRAF抑制剂企业间达成了多项交易，其中Zelboraf由Plexxikon开发，2011年第一三共通过收购将该药纳入囊中，2016年其美国以外市场的权利授权给罗氏。Tafinlar和Mekinist由GSK开发，2014年诺华通过与GSK进行资产置换获得这两款药物。Braftovi由Array公司开发，2019年辉瑞通过收购将其Array公司纳入囊中，不过该药和Mektovi2款药物在日本和韩国的开发和商业化权利授权给了小野制药，在以色列的独家商业化权利授权给了以色列制药公司Medison，在其他国家（包括欧洲、拉美和亚洲，日本和韩国除外）的独家商业化权利授权给了法国皮尔法伯集团（Pierre Fabre）。

而且，今年我国药企围绕BRAF抑制剂也达成了一项超11亿元的独家授权许可，复宏汉霖获得润新生物 BRAF V600E抑制剂RX208在中国（包括香港、澳门和台湾地区）进行研究、开发、生产和商业化等的独家权利。据悉，RX208具有全新的化学母核结构，临床前研究结果表明其具有显著的肿瘤抑制活性及良好的安全性，有望成为Best-in-Class的BRAF V600E小分子抑制剂，有望与复宏汉霖的EGFR、PD-1靶向单抗产生协同效应治疗多种肿瘤。目前，该产品处于临床1期临床。此外，徐诺药业还于2017年从勃林格殷格翰引进泛BRAF抑制剂BI 882370。

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